C3肾小球病是一种异质性的慢性肾脏疾病，主要表现为肾小球C3沉积和补体失调。H因子相关蛋白（FHR）基因突变导致重复二聚结构域是C3肾小球病的典型特征，但潜在的致病机制尚不清楚。该研究对具有重复二聚结构域的FHR-1突变体特征进行了深入分析。为了评估FHR-1突变体与疾病易感性和肾脏预后的关系，研究者还分析了两个西班牙C3肾小球病队列和对照人群中的FHR-1基因拷贝数变异和血浆FHR-1水平。二聚结构域的重复使得FHR-1与C3调节表面相互作用的能力增加，导致补体旁路途径的过度激活。同时，FHR-1促进补体旁路途径活化不涉及与H因子竞争结合C3b，突变的FHR-1与C3激活的片段结合，并招募原生的C3和C3b，导致形成替代途径C3转化酶，增加了C3b分子的沉积，表明平衡的FHR-1/H因子比值对于控制表面补体扩增至关重要。此外，该研究在C3肾小球病临床队列中的分析结果显示FHR-1的遗传缺陷或血浆中FHR-1的降低是C3肾小球病进展的保护因素，并与更好的肾脏预后相关。该研究的发现解释了具有重复二聚结构域的FHR-1突变体如何导致C3肾小球病的易感性，同时还提出了一种可能与其他疾病（如IgA肾病或老年性黄斑变性）共同的致病机制，并确定FHR-1为C3肾小球病的潜在新治疗靶点。

目的:探讨低C3血症及补体旁路途径异常活化与IgA肾病(IgAN)临床、病理严重程度及预后的关系.方法:回顾性收集2010年1月至2014年12月上海交通大学医学院附属瑞金医院确诊的363例原发性IgAN患者的临床、病理及随访资料.采用免疫散射比浊法检测血清C3水平,根据血清C3水平将患者分为低C3血症组(C3＜0.85 g/L)和正常C3组,比较2组患者临床、病理及预后指标.采用酶联免疫吸附法检测血清补体旁路途径相关因子:包括人末端补体复合物(SC5b-9)、C3a、补体H因子(CFH)、B因子(CFB)、I因子(CFI)水平.结果:363例IgAN患者中伴低C3血症患者共133例(36.6％).与正常C3组相比,低C3血症组患者镜下血尿比例高、血红蛋白水平低、肾小球滤过率的估算值(eGFR)水平低,肾脏病理表现节段性肾小球硬化比例高.多因素Cox回归显示,低C3血症为IgAN患者进入终末期肾衰竭的独立危险因素.与正常对照组相比,伴有血C3下降的IgAN患者C3a、SC5b-9显著升高;而C4、CFH、CFI、CFB显著降低.相较于SC5b-9正常组,血清SC5b-9升高组患者血白蛋白较低,2组其他基线临床主要指标及预后无显著差异.相较于CFH正常组,血清CFH下降组患者年龄较小,但2组其他临床主要指标及预后相仿.结论:伴低C3血症的IgAN患者临床及病理表现更重,且预后不良.补体旁路途径过度活化存在于部分低C3血症IgAN患者中,提示补体旁路途径过度活化参与IgAN的发生与进展.

C3肾小球病是近年来新命名的疾病诊断名称[1],对这类疾病的认识经历了从病理形态特征到发病机制的认识过程.C3肾小球病的主要病理学特征是免疫荧光检查肾小球上只有C3沉积,或C3为主仅伴很少量的免疫球蛋白沉积[2];其发病机制主要是由于遗传性和(或)获得性因素导致循环中的补体旁路途径异常激活,补体C3持续活化裂解,其代谢产物沉积于肾小球而发病.C3肾小球病包括致密物沉积病(DDD)和C3肾小球肾炎(C3GN)[2],DDD以往被称作Ⅱ型膜增生性肾小球肾炎(Ⅱ型MPGN),电镜上表现为具有特征性的在肾小球基底膜致密层呈均质飘带样电子致密物沉积.除DDD以外的其他C3肾小球病都被归为C3GN,包括C3沉积为主的Ⅰ型MPGN、补体H因子相关蛋白5(CFHR5)肾病、家族性Ⅲ型MPGN等[3-5];C3GN在电镜上表现为电子致密物在系膜区、内皮下、上皮下、甚至肾小球基底膜内沉积.C3肾小球病的概念突出了补体旁路途径过度激活在该病发病机制中的作用,提示临床医师积极寻找补体旁路途径调节异常相关的病因(遗传及获得性因素)及相应的治疗方向(如抑制补体活化的药物等)[2].

多种因素可导致急性肾损伤,而补体的活化在急性肾损伤的发生和发展中起重要作用.在急性肾损伤时,补体系统可通过经典途径、甘露聚糖结合凝集素途径和旁路途径被激活,其中旁路途径发挥着最关键的作用.补体系统激活后,膜攻击复合物发挥溶解细胞的效应,与C3a、C5a等下游分子一起损伤肾脏.补体调节蛋白可抑制补体系统的过度活化,其功能受损会导致一系列肾脏疾病或加重肾脏损伤.本文对补体在急性肾损伤中的作用进行综述,为临床针对急性肾损伤的特异性治疗提供新的思路.

血栓性微血管病(TMA),是一组具有共同病理特征的急性临床病理综合征,主要包括溶血尿毒综合征(HUS)和血栓性血小板减少性紫癜(TTP),两者在病因和临床表现方面有很多相似之处.补体旁路途径异常活化在HUS的发生发展过程中的作用已经得到公认.研究发现超过100多种补体调节因子或补体本身基因突变与HUS的发生有关,基因突变使得补体负性调节蛋白活性降低或补体激活蛋白功能增强,补体系统异常活化促使内皮损伤及血栓形成.血管性血友病因子裂解酶(ADAMTS)13活性缺失(<10％)是TTP最重要的发病机制,但越来越多的证据提示各种原因诱发补体旁路途径调节失控、过度激活参与了TTP的发生.目前寻找特异性的补体活化生物标志物对患有各种形式TMA的患者进行全面的补充检查,并开发针对该疾病新的靶向治疗药物,是目前国内外对TMA的研究热点.

目的 研究补体旁路途径(altemative complement pathway)过度活化在恶性高血压肾硬化中的作用.方法 (1)选取本院经肾穿刺活检证实为恶性高血压肾硬化患者50例为病例组,零点行肾穿刺活检的供肾者25例为正常对照组,采用酶联免疫吸附法(ELISA)检测血浆及尿液中的补体旁路途径活化起始B因子、正向调节P因子、负向调节H因子及补体活化终末产物C3a、C5a水平.(2)免疫组化法检测补体活化终末产物C5b-9、C4d及凝集素途径活化产物甘露糖结合凝集素(MBL)在肾活检组织的沉积;免疫荧光双染检测C5b-9与CD34(内皮细胞标志物)在小动脉内皮及肾小球毛细血管内皮的沉积.结果 (1)恶性高血压肾硬化患者血浆及尿液中补体B因子、P因子、C3a及C5a均高于正常对照组(均P＜0.05),而H因子则低于正常对照组(P＜0.05).(2)恶性高血压肾硬化患者血浆中补体P因子与24 h尿蛋白量呈正相关(rs=0.465,P=0.001),而补体B因子、H因子、C3a、C5a与血肌酐及24 h尿蛋白量无明显相关性.恶性高血压肾硬化患者尿B因子/尿肌酐、尿P因子/尿肌酐、尿C3a/尿肌酐与血肌酐均呈正相关(rs=0.483,P＜0.001;rs=0.352,P=0.012;rs=0.319,P=0.024),尿H因子/尿肌酐与血肌酐及24 h尿蛋白量均呈负相关(rs=-0.299,P=0.035;rs=-0.342,P=0.015),尿C5a/尿肌酐与血肌酐及24 h尿蛋白量均呈正相关(rs=0.525,P＜0.001;rs=0.496,P＜0.001).(3)免疫组化显示,恶性高血压肾硬化患者C5b-9沉积于小动脉壁及肾小球毛细血管壁,而正常对照组肾组织中未见沉积.恶性高血压肾硬化患者肾脏C5b-9沉积强度评分与血肌酐及24 h尿蛋白量呈正相关(rs=0.791,P＜0.001;rs=0.345,P=0.014).双重免疫荧光标记法可见C5b-9、CD34沉积于小动脉内皮及肾小球毛细血管内皮.(4)恶性高血压肾硬化患者血浆中B因子与C3a(r=0.331,P=0.022)、P因子与C5b-9评分(rs=0.300,P=0.034)均呈正相关;尿液中补体旁路途径活化B因子与C3a、C5a及C5b-9均呈正相关(rs=0.311,P=0.028;rs=0.465,P=0.001;rs=0.428,P=0.002),P因子与C3a、C5a也均呈正相关(rs=0.307,P=0.030;rs=0.442,P=0.001).恶性高血压肾硬化患者免疫组化可见C4d沉积于小动脉及肾小球,而未见凝集素途径活化产物MBL沉积.结论 补体旁路途径过度活化可能参与恶性高血压肾硬化的发生.恶性高血压肾硬化严重程度与补体旁路途径的活化水平相关.

补体系统是一组广泛存在于血清、组织液和细胞膜表面的经活化后具有酶活性的蛋白质,是人体免疫系统的重要组成部分,主要参与机体防御反应、清除免疫复合物、维持内环境稳定,以及在病理状态下介导免疫损伤性反应,是维持机体稳态最重要的系统之一.但同时,补体系统也是一把双刃剑,补体活化已被证实参与多种肾脏疾病的发生与发展,例如直接由旁路途径过度活化所致的非典型溶血尿毒综合征(aHUS)、C3肾小球病(C3G)、补体活化在发病机制中扮演了重要作用的抗中性粒胞浆抗体相关性小血管炎(ANCA-AAV)、IgA肾病(IgAN)、狼疮性肾炎(LN)等.

非典型溶血尿毒综合征临床表现重、预后差,急性期病死率高达25％,且超过50％的患儿会出现终末期肾病.目前研究证实非典型溶血尿毒综合征为补体旁路途径过度活化所致,而补体旁路途径激活与其相应基因突变有关.目前国内非典型溶血尿毒综合征的一线治疗为血浆置换,单克隆抗体依库珠单抗可抑制补体替代途径活化,有效控制非典型溶血尿毒综合征的发展,改善患儿预后.