目的:采用两样本孟德尔随机化方法来评估 91 种炎性因子与前列腺癌的潜在因果关系.方法:选取91 种炎性因子的全基因组关联分析(GWAS)汇总统计数据(n=14 824)结合FinnGen最新第9 版数据库中选取前列腺癌作为结局进行孟德尔随机化分析.通过逆方差加权法(IVW)、MR-Egger回归、简单中位数法(SM)、加权中位数法(WM)、加权中值法(WME)等回归模型的OR值和95%CI评估炎性因子与前列腺癌的因果关系,其中IVW法得出的因果关系相对稳定,作为本研究的主要统计方法.进一步采用贝叶斯分析法对孟德尔分析结果进行验证.使用Cochran's Q检验评估遗传工具变量的异质性,使用MR-Egger截距检验评估多效性,使用留一法评估作为工具变量的单核苷酸多态性(SNPs)对暴露和结局因果关系影响的敏感性.结果:IVW法结果显示,91 种炎性因子中白介素-22 受体 A1(IL-22RA1)、磺基转移酶 1A1(ST1A1)与前列腺癌发病风险呈正向因果关联:IL-22RA1:IVW[OR(95%CI):1.12(1.00～1.25),P=0.04];ST1A1:IVW[OR(95%CI):1.08(1.00～1.16),P=0.03].趋化因子配体 11(CXCL11)、白介素 17A(IL-17A)与前列腺癌发病风险呈反向因果关联;CXCL11:IVW[OR(95%CI):0.88(0.81～0.95),P=0.00];IL-17A:IVW[OR(95%CI):0.91(0.84～0.98),P=0.02].MR-Egger截距分析未检测到潜在的水平多效性(P 均>0.05,IL-22RA1=0.885,ST1A1=0.949,CXCL11=0.391,IL-17A=0.884).MR-PRESSO 未检测到偏倚 SNPs(P 均>0.05,IL-22RA1=0.479,ST1A1=0.629,CXCL11=0.326,IL-17A=0.444),未发现异质性(P均>0.05,IL-22RA1=0.543,ST1A1=0.677,CXCL11=0.336,IL-17A=0.494),留一法敏感性分析结果图提示无个别单核苷酸多态性位点对整体因果关系预测产生明显影响,故分析结果可靠.结论:91 种炎性因子中IL-22RA1、ST1A1 与前列腺癌有正向因果关系,随着这些因子的水平增加,前列腺癌发病的风险升高;CXCL11、IL-17A与前列腺癌有反向因果关系,即随着这些因子的水平增加,前列腺癌发病风险降低.

目的:探讨雄蚕益肾方含药血清对H2O2诱导小鼠睾丸间质细胞氧化应激损伤后铁死亡的影响.方法:应用H2O2诱导小鼠TM3 睾丸间质细胞建立氧化应激损伤模型,将诱导成模的TM3 细胞随机分为模型组、雄蚕益肾方组、铁死亡抑制剂 Ferrostatin-1 组、Ferrostatin-1 联合雄蚕益肾方组,分别用空白血清、20%含药血清、2 μmol/L Ferrostatin-1、2 μmol/L Ferrostatin-1+20%含药血清干预,另设置对照组(正常TM3 细胞+空白血清).观察各组细胞形态,检测各组细胞分泌的睾酮、超氧化物歧化酶(SOD)、活性氧(ROS)、丙二醛(MDA)、铁蛋白重链1(FTH1)、溶质载体家族7 成员11(SLC7A11)、谷胱甘肽(GSH)、谷胱甘肽过氧化物酶 4(GPX4)、脂肪酸辅酶A连接酶4(FACL4)、总铁离子及亚铁离子含量.结果:与模型组比较,对照组ROS、MDA、FACL4、总铁和亚铁离子表达均显著降低(P<0.05),睾酮、SOD、谷胱甘肽、FTH1、SLC7A11 及GPX4 表达均显著升高(P<0.05);雄蚕益肾方组能显著促进TM3 细胞分泌睾酮并上调TM3 细胞FTH1、SLC7A11、GPX4、GSH和SOD表达(P<0.05),显著下调ROS、MDA、FACL4、总铁离子和亚铁离子表达(P<0.05).结论:H2O2 暴露后可通过氧化应激诱导小鼠TM3 睾丸间质细胞发生铁死亡,雄蚕益肾方可能通过激活SLC7A11/GSH/GPX4 轴拮抗TM3 细胞氧化应激损伤及铁死亡,这可能是雄蚕益肾方治疗男性迟发性性腺功能减退症的潜在作用机制.

氯胺酮是谷氨酸NMDA受体的拮抗剂,也是当下滥用较严重的一种精神活性物质,长期滥用会引起机体多个系统的损害,探讨氯胺酮的成瘾机制并筛选相关生物标志物对毒品防控具有重要的意义.本研究先对斑马鱼胚胎/幼鱼进行氯胺酮急性暴露实验,然后取6月龄的斑马鱼,通过条件性位置偏爱实验建立氯胺酮成瘾模型,RNA-seq检测斑马鱼脑转录组,qPCR和Western印迹分别检测其中关键基因表达.结果显示:与对照组相比,氯胺酮组中斑马鱼胚胎的自主抽动、胚胎孵化率及幼鱼存活率都有不同程度的降低,移动距离更是大幅下降,由对照组的1 904.2 mm降到300 μmol/L氯胺酮组的319.0 mm;条件性位置偏爱实验显示对照组斑马鱼在鱼缸的活动没有明显变化,而氯胺酮组斑马鱼在鱼缸明区的活动时间从训练前的385.2 s提高到训练后的706.4 s,时间占比提高了 26.8％(***P＜0.001),说明斑马鱼对对氯胺酮刺激产生了偏爱;KEGG分析显示氯胺酮处理的差异基因在神经活性配体-受体相互作用通路中富集,GSEA分析进一步发现氯胺酮显著上调谷氨酸能突触通路(NES值为1.5);此外,与对照组相比,氯胺酮组的Grin2b和Gria2的mRNA水平分别升高至4.6倍、1.4倍,同时蛋白质水平分别升高至2.0倍和1.4倍.这说明氯胺酮能够诱导斑马鱼成瘾,谷氨酸能突触通路可能参与调控作用.

虫螨腈作为一种日益广泛应用的新合成农药,使用过程中人体暴露机会逐渐增加,中毒病例日益增多,目前虫螨腈的毒代动力学与毒理学仍未十分明确,自 20 世纪 90 年代开始,相关研究逐渐开展,动物实验显示了虫螨腈的吸收、分布、排泄、代谢等毒代动力学过程.毒理学研究表明,氧化磷酸化解耦联效应是虫螨腈的基本毒性,人和其他动物虫螨腈中毒可出现神经、心脏、骨骼肌、基因、生殖与发育、肾脏、脾脏、血液系统等相关毒性.现结合既往动物实验、人源细胞系实验、临床病例、人类尸检等资料,对虫螨腈的毒代动力学与毒理学相关进展进行综述,以期强化临床对虫螨腈中毒的关注,并为虫螨腈中毒的救治提供参考.

目的 探讨牛磺酸对典型挥发性有机化合物(VOCs)苯、甲苯、二甲苯与甲醛混合吸入暴露所致幼鼠肺功能损伤的拮抗作用.方法 将24只4周龄SPF级雌性SD大鼠随机分为4组,分别为空白对照组、模型(5 mg/m3苯+10 mg/m3甲苯+10 mg/m3二甲苯+5 mg/m3甲醛)组、低剂量牛磺酸干预(5 g/L牛磺酸+造模)组和高剂量牛磺酸干预(10 g/L牛磺酸+造模)组,每组6只.模型组与低、高剂量牛磺酸干预组采用口鼻式吸入方式进行造模,4 h/d,每周5 d,空白对照组吸入洁净空气;采用自由饮水方式给予牛磺酸,空白对照组与模型组正常饮水,持续28 d.测定大鼠的肺功能指标[包括呼吸频率(f)、潮气量(TV)、每分钟通气量(MV)、气道阻力(Penh)、呼吸暂停(PAU)、吸气流量峰值(PIF)、呼气流量峰值(PEF)、吸气时间(Ti)、呼气时间(Te)、50％通气量时的呼气流速(EF50)、弛缓时间(Tr)和呼吸抑制程度(Rinx)],血清炎性因子(IL-2、IL-6、IL-1β、TNF-α、NF-κB)和氧化应激指标(SOD、CAT、GSH、MDA、8-OHDG)水平,并进行肺组织病理学检查.结果 与空白对照组和高剂量牛磺酸干预组比较,模型组和低剂量牛磺酸干预组大鼠肺功能指标TV、MV、PIF、PEF和EF50均降低,差异有统计学意义(P＜0.05);且随着牛磺酸干预剂量的升高,大鼠肺功能指标TV、MV、PIF、PEF和EF50均呈上升趋势.各组f、Penh、PAU、Tr、Ti、Te、Rinx间比较,差异均无统计学意义(P＞0.05).与空白对照组比较,模型组和低剂量牛磺酸干预组大鼠血清IL-2浓度升高,模型组和各剂量牛磺酸干预组大鼠血清IL-1β、NF-κB浓度也升高,差异均有统计学意义(P＜0.05);模型组和各剂量牛磺酸干预组大鼠血清IL-6、TNF-α浓度均无明显变化.与模型组比较,高剂量牛磺酸干预组大鼠血清IL-2浓度降低,各剂量牛磺酸干预组大鼠血清IL-1β浓度也降低,差异均有统计学意义(P＜0.05).且随着牛磺酸干预剂量的升高,大鼠血清IL-2、IL-1β、NF-KB浓度均呈下降趋势.与空白对照组比较,模型组大鼠和各剂量牛磺酸干预组大鼠血清GSH水平均下降,而血清MDA水平均升高,模型组大鼠和低剂量牛磺酸干预组大鼠血清8-OHDG水平也均升高,差异均有统计学意义(P＜0.05);而模型组大鼠和各剂量牛磺酸干预组大鼠血清SOD、CAT水平均无明显改变.与模型组比较,各剂量牛磺酸干预组大鼠血清GSH均上升,而血清MDA浓度均下降,高剂量牛磺酸干预组大鼠血清8-OHDG水平也下降,差异均有统计学意义(P＜0.05).且随着牛磺酸干预剂量的升高,大鼠血清8-OHDG水平呈下降趋势,而GSH水平呈上升趋势.模型组大鼠的肺组织有明显的病理学改变,主要表现为肺泡间隔增厚和增生,并伴有炎细胞浸润,局部可见玻璃化和血管周围水肿,支气管上皮坏死、脱落.牛磺酸干预组大鼠肺泡形态接近正常,部分肺泡间隔增生较轻.结论 典型VOCs与甲醛混合吸入暴露对大鼠肺通气量、肺容积、呼吸肌力和呼吸抑制程度具有不良影响,高剂量牛磺酸明显的改善了肺功能,阻止了肺损伤进展,可能是由于有效减轻了氧化应激和炎症反应的程度.

目的 探讨CD4+T淋巴细胞穿孔素基因启动子甲基化水平与戒烟后大鼠肺气肿持续进展的关系及S-腺苷甲硫氨酸(SAM)的干预效果.方法 将20只SD大鼠随机分为4组:正常对照组、模型组、戒烟4周组、戒烟后SAM干预4周组,各5只,后3组香烟烟雾暴露法建立大鼠肺气肿模型并采取相应措施.各组取右下肺组织行苏木精-伊红(HE)染色观察病理学改变,测量平均内衬间隔(MLI)和平均肺泡数(MAN).用免疫磁珠法从各组大鼠的脾脏中分选出CD4+T淋巴细胞,提取其DNA,检测CD4+T淋巴细胞穿孔素基因启动子区域的甲基化水平.结果 模型组、戒烟4周组、戒烟后SAM干预4周组MLI均较正常对照组增加(均P＜0.05),其中戒烟4周组较模型组、戒烟后SAM干预4周组增加(均P＜0.05).模型组、戒烟4周组、戒烟后SAM干预4周组MAN均较正常对照组减小(均P＜0.05),其中戒烟4周组较模型组减小(P＜0.05).模型组和戒烟4周组CD4+T淋巴细胞穿孔素基因启动子甲基化水平均低于正常对照组和戒烟后 SAM 干预4 周组[(93.9±3.1)％、(93.1±1.8)％比(97.1±1.1)％、(96.4±1.5)％](均P＜0.05).结论 CD4+T淋巴细胞穿孔素基因启动子低甲基化水平在大鼠戒烟后仍持续存在,可能是戒烟后大鼠肺气肿不断恶化的原因之一;而给予SAM干预后,戒烟大鼠的肺气肿恶化可好转.

目的:利用天津市碘营养与甲状腺癌相关多源异构数据科学评价居民碘盐摄入情况与甲状腺癌的关系，以循证数据为科学推广碘盐提供依据。方法:根据2015年中国成人慢性病与营养监测要求，对天津市7个区的18岁及以上常住居民开展人群碘营养调查，分析水碘、盐碘和食物碘对总膳食碘营养的贡献以及碘盐组与非碘盐组人群尿碘和血清甲状腺激素[游离三碘甲状腺原氨酸（FT 3）、游离甲状腺素（FT 4）和促甲状腺激素（TSH）]水平变化。收集2002 - 2020年覆盖天津市全人口的全死因监测和肿瘤登记中甲状腺癌数据，结合全市各区含碘量≥5 mg/kg盐样占比（≥95%为碘盐高暴露区、< 95%为碘盐低暴露区），分析天津市居民碘盐摄入与甲状腺癌发病或死亡的关系。 结果:共对天津市403例调查对象开展碘营养调查，居民膳食碘来源分布中，盐碘占78.2%（143.72/183.78），食物碘占13.2%（24.25/183.78），水碘占8.6%（15.81/183.78）。碘盐组人群尿碘为100 ~ 299 μg/L的比例高于非碘盐组[55.9%（185/331）比38.9%（28/72）， P < 0.05]。碘盐组与非碘盐组血清FT 3、FT 4、TSH水平比较，差异均无统计学意义（均 P > 0.05）。2002 - 2019年，碘盐高暴露区人群甲状腺癌粗发病率和标化发病率均低于碘盐低暴露区（均 P < 0.05）。2020年碘盐高暴露区人群甲状腺癌粗死亡率高于碘盐低暴露区（ P < 0.05）；其余年份碘盐高暴露区与低暴露区粗死亡率、标化死亡率比较，差异均无统计学意义（均 P > 0.05）。 结论:碘盐是天津市居民膳食碘的主要来源，科学食用碘盐不会导致甲状腺癌的发病率增高。

目的:探索碳黑纳米颗粒（CBNPs）对人支气管上皮细胞（16HBE细胞）的毒性效应，并根据全转录组高通量测序对差异表达的环状RNA进行筛选与鉴定，为CBNPs暴露的生物标志物研发与其在表观遗传毒理学的应用提供依据。方法:于2020年6月，用20、40和80 μg/ml浓度的CBNPs对16 HBE细胞进行染毒处理，以不加任何干预的16HBE细胞作为对照组，通过CCK8与乳酸脱氢酶（LDH）实验检测CBNPs细胞毒性。实时荧光定量PCR（qRT-PCR）及ELISA法检测各浓度CBNPs染毒72 h后白细胞介素-6（IL-6）和白细胞介素-8（IL-8）mRNA及蛋白水平改变，Western blot检测核因子-κB（NF-κB）相关炎性蛋白[Toll样受体4（TLR4）、磷酸化核因子-κB（P-NF-κB）、凋亡相关斑点样蛋白（ASC）和天冬氨酸蛋白水解酶1（Caspase-1）]的表达水平；根据高通量测序结果筛选并通过qRT-PCR鉴定差异表达的circRNA，选择稳定差异表达且与NF-κB通路关联性最强的circRNA进行环状性能鉴定。结果:与对照组比较，40、80 μg/ml CBNPs暴露72 h后16HBE细胞细胞活力明显下降，20、40、80 μg/ml CBNPs暴露72 h后16HBE细胞LDH释放量明显上升（ P<0.05）。与对照组比较，不同浓度CBNPs暴露72 h后16HBE细胞IL-6、IL-8 mRNA表达水平均增加，IL-6、IL-8蛋白水平均增高，TLR4、P-NF-κB、ASC、Caspase-1蛋白水平均明显上调，差异均有统计学意义（ P<0.05）。与对照组比较，共有492个差异性表达的环状RNA（|log 2 FC|>1），在验证出的5个差异表达（ P<0.05）的环状RNA中，选择circ_002642作为后续环状RNA研究对象，80 μg/ml CBNPs暴露72 h后16HB细胞的circ_002642明显高表达（ P<0.05）。 结论:CBNPs可引起16HBE细胞炎症反应并诱导炎症反应环状RNA的差异性表达。

目的:探讨妊娠期PM 2.5及其组分暴露对胎儿生长的影响，并进一步识别暴露效应窗口。 方法:选取江苏出生队列2016年1月至2019年10月招募的4 089对母子对，收集其基线信息、妊娠期诊疗信息、妊娠期PM 2.5及其组分暴露信息、妊娠满20周后的胎儿B超检查（头围、腹围、股骨长和估计体重）信息。利用广义线性混合模型进行暴露效应的估计，利用分布滞后非线性模型探讨暴露效应窗口。 结果:妊娠期PM 2.5暴露浓度每升高10 μg/m 3，胎儿头围、腹围和估计体重Z评分分别减小0.025（ β=-0.025，95% CI：-0.048~-0.001）、0.026（ β=-0.026，95% CI：-0.049~-0.003）和0.028（ β=-0.028，95% CI：-0.052~-0.004），头围和估计体重生长受限风险分别增加8.5%（ RR=1.085，95% CI：1.010~1.165）和13.5%（ RR=1.135，95% CI：1.016~1.268）。PM 2.5组分中黑碳、有机物、硝酸盐、硫酸盐、铵盐暴露浓度升高均与头围Z评分减小显著相关，同时硫酸盐暴露的增加还与股骨长的Z评分减小有关。妊娠期PM 2.5暴露影响胎儿头围生长效应窗口为第2~5周，腹围为第4~13周以及第19~40周，股骨长为第4~13周以及第23~37周，估计体重为第4~12周以及第20~40周。 结论:妊娠期PM 2.5及其组分暴露可能对胎儿生长产生不利影响，影响胎儿不同生长指标的效应窗口不完全一致。

目的:探讨谷胱甘肽还原酶（glutathione reductase，GSR）基因多态性与噪声性听力损失（noise-induced hearing loss，NIHL）易感性之间的关系。方法:2019年7月采用1∶1巢式病例对照研究方法，以河南省某钢铁厂的6 297名接触噪声作业工人为队列研究人群中，筛选接触噪声工龄≥3年、双耳高频（3 000、4 000、6 000 Hz）平均听阈≥40 dB的研究对象选择为听力损失组；并按照同性别、同工种、年龄相差≤5岁，接触噪声工龄相差≤2年，听力测试中任一耳语频（500、1 000、2 000 Hz）的任一频段听阈≤25 dB的匹配标准选择为对照组，筛选出听力损失组和对照组各276人。对调查对象进行一般体格检查和问卷调查，进行纯音听力测试和作业场所噪声测量。采用中高通量单核苷酸多态性分型检测技术（SNPscan TM法）对研究对象的GSR基因的3个核苷酸位点的多态性进行检测，并采用条件logistic回归分析不同单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism，SNP）与NIHL的关系，及调整协变量后不同多态位点与NIHL发生风险的关系；以不同累积噪声暴露量（cumulative noise exposure，CNE）分层后，采用条件logistic回归分析不同位点与NIHL发生风险的关系。 结果:研究对象的年龄为（40.28±8.00）岁，接噪工龄为（18.71±8.92）年，研究对象接触噪声水平为80.05~93.35 dB（A），CNE为86.83~107.92 dB（A）·年。与对照组比较，听力损失组、CNE、饮酒和噪声接触水平差异均无统计学意义（ P>0.05）；而年龄、接噪工龄、吸烟、双耳高频平均听阈和双耳语频平均听阈水平有差异，差异有统计学意义（ P<0.05）。在调整吸烟、饮酒、高血压等因素后，在共显性模型下，与携带GG基因型比较，携带rs1002149 GT、rs2251780 GA基因型患NIHL的风险更高（ OR=1.558，95% CI：1.028~2.361； OR=1.550，95% CI：1.020~2.355， P<0.05）；与携带TT/GT基因型比较，携带rs1002149TT基因型患NIHL的风险更高（ OR=1.494，95% CI：1.002~2.228， P<0.05）；rs3779647位点基因型与患NIHL风险无关（ P>0.05）。在L Aeq，8 h>85 dB（A）分层下，与携带GG基因型相比，携带rs1002149 GT基因型、rs2251780 GT基因型发生NIHL风险更高（ OR=1.801，95% CI：1.093~2.967； OR=1.720，95% CI：1.050~2.817， P<0.05）。对rs1002149和rs2251780两个位点进行单体型分析，未发现与NIHL的易感性有关（ P>0.05）。 结论:GSR基因多态性可能与NIHL发生的易感性有关。