目的 探讨尿素氮肌酐比联合尿酸水平对老年高血压患者并发肾损伤的早期预测价值,为早期评估老年高血压肾病的发生风险提供依据.方法 纳入2022年1月-2022年7月于宁波大学附属第一医院健康管理中心体检的老年高血压患者867例作为观察对象.对所有对象进行随访,将随访1年内发生高血压肾病的44例患者纳入观察组,未发生的823例患者纳入对照组.比较两组患者血压、血尿素氮、肌酐、尿酸等高血压肾病相关临床资料,使用Cox回归分析高血压肾病的危险因素;使用ROC曲线分析尿素氮肌酐比、尿酸单独和联合预测高血压肾病的价值;绘制限制性立方样条以拟合联合预测指标与高血压肾病的非线性关系.结果 观察组患者低密度脂蛋白胆固醇、尿素氮肌酐比值和血尿酸水平高于对照组患者,差异有统计学意义(P＜0.05).Cox回归分析结果显示,尿素氮肌酐比值和血尿酸水平升高是老年高血压患者并发高血压肾病的独立危险因素.两项指标联合检测预测高血压肾病的AUC为0.736,约登指数为0.587,均大于两项指标单独检测.在节点为4的条件下,早期联合检测指标与患者发生高血压肾病呈非线性相关(P＜0.05).结论 血尿素氮肌酐比和尿酸水平均可以在一定程度上反映老年高血压患者早期肾功能损伤.将上述两项指标用于早期预测该人群高血压肾病的发生风险,有助于临床工作者对高危人群进行针对性干预,达到对高血压肾病早期防治的效果,改善患者预后.

白细胞介素-24(IL-24)是一种具有显著抗肿瘤活性的细胞因子,可诱导肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤细胞增殖和减少肿瘤血管生成,其通过p38 MAPK、PI3K和JAK/STAT等多种信号通路调节细胞周期、细胞代谢等关键过程,并有效抑制肿瘤发生、发展.IL-24独特的抗肿瘤机制和临床应用潜力使其受到广泛关注.然而,IL-24的肿瘤靶向性、毒副作用、递送效率和剂量控制等问题限制了其在临床中的广泛应用.为提高IL-24的治疗效率和靶向性,研究人员通过基因工程改造和溶瘤病毒载体递送等方式优化和增强其治疗效果.此外,IL-24与放化疗等抗肿瘤手段联合可显著提高治疗效果并减少不良反应,提供了更为安全有效的癌症治疗方案.

目的 探究神经元限制性沉默因子(REST/NRSF)参与调控癫痫作用及分子机制.方法 采用免疫组织化学染色、免疫荧光、Western blot和qPCR检测癫痫患者病灶组织和海人藻酸(kainic acid,KA)癫痫小鼠海马脑区REST/NRSF表达水平的变化;采用病毒注射,脑电图记录和行为学方法检测在海马CA1区分别敲低或过表达REST/NRSF后对小鼠癫痫发作的影响.结果 癫痫患者病灶REST/NRSF表达水平相对于脑外伤患者脑组织明显升高;KA模型组小鼠海马CA1区REST/NRSF蛋白和mRNA水平均明显升高,Kv7.2、Kv7.3钾通道mRNA表达水平明显下调;脑内注射NMDA兴奋海马脑区小鼠REST/NRSF表达水平明显上调;海马CA1区敲低REST/NRSF明显升高Kv7.2、Kv7.3钾通道mRNA表达水平,明显降低小鼠脑电图棘波、尖波发放频率以及癫痫发作等级;海马CA1区过表达REST/NRSF明显降低Kv7.2、Kv7.3钾通道mRNA表达水平,明显升高小鼠棘波、尖波发放频率,癫痫症状明显加重.结论 小鼠海马脑区REST/NRSF通过转录调控Kv7.2、Kv7.3钾通道参与癫痫疾病发生发展.

系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus,SLE)是一种复杂的自身免疫疾病,传统治疗在部分重度和难治性患者中效果有限.近期研究显示,嵌合抗原受体(chimeric antigen receptor,CAR)T细胞疗法在SLE治疗中展现出了具有前景的疗效.生物标志物在精准评估治疗效果和安全性方面至关重要,CAR T细胞治疗与安全性评估标志物包括传统标志物和与CAR T细胞疗法相关的标志物.传统的SLE病情监测标志物,仍可用于CAR T细胞治疗基线随访和病情监测,如血清抗双链DNA、抗单链DNA和抗核小体等自身抗体的滴度下降,血清补体水平恢复正常,以及尿蛋白/肌酐比值的改善,均提示病情得到有效控制.CAR T细胞疗效监测标志物分为B细胞和T细胞标志物.输注后,B细胞数量下降,B细胞表型以初始B细胞为主,记忆B细胞和浆母细胞的比例显著降低,表明治疗取得了疗效.输注前,初始T细胞(CD45RA+CD27+)和中央记忆型T细胞(CD45RA-CD62L+CD27+)的高比例则提示更强的抗肿瘤效应;患者的CAR T细胞表达与早期记忆分化相关的转录因子,如T细胞因子7和淋巴增强子结合因子1,提示这些患者对CAR T细胞疗法更为敏感.输注后,CD25、CD69和CD137等T细胞激活标志物,以及CD57、PD-1和Tim-3等耗竭标志物的高表达,提示T细胞的杀伤能力受到限制.CAR T细胞治疗安全性标志物不仅包括CAR T细胞分泌的效应细胞因子(如白细胞介素-2和IFN-γ),还包括单核细胞和巨噬细胞产生的细胞因子(如IL-1和IL-8),其水平可用于评估CAR T细胞疗法最常见的毒副反应[细胞因子释放综合征(cytokine release syn-drome,CRS)和免疫效应细胞相关神经毒性综合征(immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome,ICANS)].高水平的血清巨噬细胞炎性蛋白1α对于预测CAR T细胞治疗后发生严重CRS和ICANS的风险具有较高的价值.此外,基线血小板计数和中性粒细胞绝对值可预测血液毒性,由IL-8、IFN-γ和IL-1β组成的感染相关预测模型,能够有效预测患者输注后出现严重感染的风险.CAR受体结构设计、清除淋巴细胞的化疗方式,患者曾接受的治疗选择及自身免疫状态等都会影响CAR T细胞治疗的疗效及安全性.在当前及未来将开启的相关临床研究中,应纳入全面、规范的检测和评估体系,为CAR T细胞疗法在SLE等自身免疫疾病的应用,提供比较标准.

目的 研究慢性心力衰竭(chronic heart failure,CHF)与红细胞分布宽度/白蛋白比(red blood cell distribution width to albumin ratio,RAR)的关系.方法 美国的国家健康与营养检查调查数据库(National Health and Nutrition Examination Survey Database,NHANES)提供了1999-2020间CHF的流行病学和随访数据,静海区医院(Jinghai District Hospital,JHDH)提供了2021-2022年的CHF流行病学数据.两个队列根据是否患有CHF,分为了CHF组和Con组.逐步特征消除被用来筛选协变量,广义线性模型被用来统计患病率的比值比(odds ratio,OR),使用4种模型观察CHF与RAR的关系.Cox回归模型对NHANES的CHF生存数据进行统计,分析RAR对CHF的远期预后价值.通过RAR的四分位分段(RARQ)观察RAR与CHF患病率之间的关系.限制性三次样条(restricted cubic spline,RCS)被用来寻找RAR预后的最佳分界值,Kaplan-Meier曲线用来分析RAR对CHF的远期预后.结果 NHANES队列包括Con组(n=58 687)和CHF组(n=2 067).JHDH队列包括Con组(n=12 760)和CHF(n=2 342).RARQ中Q1～Q4的CHF患病率在NHANES中是0.69%,1.52%,2.80%,6.00%;在JHDH中是4.75%,9.04%,17.42%,50.17%.Q4的CHF患病率是Q1的8.70倍(NHANES)和10.56倍(JHDH).两个队列RAR在Model4校正后的OR分别是2.27(95 CI%:1.5～3.42)和1.85(95 CI%:1.7～2.01).分析NHANES队列存活(n=784)和死亡(n=958)的CHF患者,校正后的RAR的危险比(HF)为2.28(95 CI%:1.55～3.36).RCS提示RAR对CHF远期预后的最佳分界值是3.4 dL/g.生存曲线显示高RAR组(>3.4 dL/g)的远期预后差于低RAR组(≤3.4 dL/g).RAR的预测价值远远高于传统的红细胞分布宽度(RDW).结论 RAR是CHF患病率和远期预后的危险因素.RAR对CHF的预测价值优于传统的红细胞分布宽度和血清白蛋白.RAR预测CHF远期预后的最佳分界值是3.4 dL/g.

目的 探讨肺炎支原体(Mycoplasma pneumoniae,MP)肺炎患者的血清MP-IgM(immunoglobulin M,IgM)抗体滴度与T辅助细胞(helper T cells,Th)1型/Th2免疫应答平衡的关系.方法 选取2020年1月至2022年3月收治于岳池县人民医院的214例MP肺炎患者作为研究对象,根据患者MP-IgM抗体滴度分为低滴度组(n=92)、中滴度组(n=75)、高滴度组(n=47),根据预后病情分为好转组(n=125)和恶化组(n=89).用单因素分析不同MP-IgM抗体滴度组以及不同预后组患者间的临床差异;用广义加性模型(generalized additive model,GAM)分析指标间的相关性;用多因素Logistic回归分析影响预后病情恶化的危险因素;用样条函数与Logistic回归结合的限制性立方样条法分析Th1/Th2与患者预后病情恶化风险的剂量反应关系.结果 不同MP-IgM抗体滴度的3组患者间发热比例、发热消退时间、白细胞计数(white blood cell,WBC)、C反应蛋白(C-reactive protein,CRP)、干扰素γ(interferon-γ,IFN-γ)、白细胞介素-5(interleukin-5,IL-5)、IFN-γ/IL-5差异具有统计学意义(P均<0.05),其中发热消退时间、WBC水平、CRP水平、IFN-γ 水平、IL-5水平随着MP-IgM抗体滴度的升高而逐渐升高,IFN-γ/IL-5水平随着MP-IgM抗体滴度的升高而降低.MP-IgM抗体低滴度组和中滴度组患者的发热比例差异无统计学意义(P>0.05),但高滴度组患者中发热比例明显高于其余2组(P均<0.05).IFN-γ、IL-5与MP-IgM抗体滴度均呈正相关,Th1/Th2免疫平衡指标IFN-γ/IL-5与MP-IgM抗体滴度呈负相关.多因素分析结果显示,IFN-γ>5.25 pg/mL、IL-5>4.05 pg/mL以及血清MP-IgM抗体滴度增加是病情恶化的最主要危险因素,IFN-γ/IL-5>1.40为保护因素.Th1/Th2的连续变化与预后病情恶化风险呈非线性剂量反应关系,Th1/Th2水平与患者预后病情恶化风险大致呈负相关,当Th1/Th2>1.20时,随着Th1/Th2水平的升高,预后病情恶化风险显著降低.结论 MP肺炎患者血清MP-IgM抗体滴度与Th1/Th2免疫应答平衡指标IFN-γ/IL-5呈负相关,检测血清MP-IgM抗体滴度与Th1/Th2细胞因子指标有助于早期判断MP肺炎患者病情和预后.

目的 研究小鼠下肢缺血再灌注损伤(IRI)时小檗碱对骨骼肌及肾脏中UCP2表达及线粒体动力学的影响.方法 将30只雄性昆明小鼠随机分为阴性对照组、阳性对照组及低、中、高剂量小檗碱干预组(n=6).各实验组小鼠使用止血带构建双下肢缺血再灌注损伤模型,并腹腔注射不同剂量的小檗碱溶液,阳性对照组使用生理盐水替代.使用苏木素-伊红(HE)染色检测骨骼肌、肾脏病理情况,PCR及Western blot检测线粒体解偶联蛋白2(UCP2)、线粒体分裂蛋白1(FIS1)、线粒体动力蛋白相关蛋白1(DRP1)、线粒体融合蛋白1(Mfn1)、线粒体融合蛋白2(Mfn2)的基因和蛋白表达水平,并检测超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)、谷胱甘肽(GSH)的变化.结果 当小鼠下肢缺血再灌注损伤后,骨骼肌、肾脏均出现炎性细胞浸润,骨骼肌的细胞结构出现损伤性变化;同时,骨骼肌中UCP2、FIS1、DRP1的基因和蛋白表达水平及GSH、SOD水平明显升高(P<0.05),Mfn1、Mfn2的基因和蛋白表达水平及MDA水平明显降低(P<0.05),肾脏中UCP2、DRP1的基因与蛋白表达上升存在差异性(P<0.05).小檗碱可上调UCP2在骨骼肌的基因表达,以及在肾脏中的蛋白表达(P<0.05),同时,DRP1的基因和蛋白水平在肾组织中受到明显抑制(P<0.05),而在骨骼肌中无明显变化.结论 小鼠下肢缺血再灌注损伤导致受损部位出现剧烈的氧化应激损伤,线粒体动力学失衡,并引起肾脏的炎性损害.小檗碱对骨骼肌、肾脏IRI的治疗作用可能是通过抑制氧化应激损伤,其中对肾脏的保护作用还可能与上调UCP2后抑制DRP1表达从而限制线粒体分裂、减缓损伤发展有关.

目的 筛选和分析2型糖尿病(T2DM)合并脑小血管病变(CSVD)患者病情严重程度的影响因素.方法 选取南京市中医院2018年6月至2023年5月收治的519例T2DM合并CSVD患者.根据CSVD影像学评分将患者分为轻度组(n=214)和重度组(n=305).收集相关人口学、实验室、影像学指标资料.通过LASSO和logistic回归分析筛选出T2DM合并CSVD患者病情严重程度的影响因素,建立预测模型.绘制受试者工作特征(ROC)曲线及拟合优度评估,限制性立方样条(RCS)拟合曲线分析胱抑素C(Cys C)、白蛋白/球蛋白(A/G)与患者病情严重程度的量效关系.结果 重度组男性占比、年龄大于轻度组,中性粒细胞、系统免疫炎症指数(SII)、肌酐(Crea)、尿酸(UA)、尿素(Urea)、D-二聚体(D-D)、乳酸脱氢酶(LDH)、腺苷脱氨酶(ADA)、球蛋白(GLB)、Cys C水平高于轻度组,淋巴细胞、ALT、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、血清胆碱酯酶(CHE)、前白蛋白(PAB)、A/G水平低于轻度组,差异有统计学意义(P<0.05).LASSO和logistic回归分析显示,性别、年龄、A/G、Cys C是T2DM合并CSVD患者病情严重程度的独立影响因素.该模型曲线下面积(AUC)为0.658(95%CI:0.610～0.706),拟合良好(P=0.520).RCS拟合曲线显示,Cys C≥0.618 mg/L与患者CSVD影像学评分呈线性关系(P=0.035),A/G≥1.268与患者CSVD影像学评分呈非线性关系(P=0.007).结论 高龄、男性、Cys C升高、A/G下降是T2DM合并CSVD患者病情严重程度的独立危险因素.

目的 分析血糖变异系数(GLUcv)对急诊脓毒症患者脓毒症相关性脑病(SAE)的预测价值.方法 采用前瞻性队列研究方法,入选2022年3月至2024年2月在绍兴市上虞人民医院急诊重症监护病房(EICU)诊治的脓毒症患者,检测患者入院24 h内末梢血糖,并计算GLUcv.以脓毒症确诊28 d内SAE事件为研究终点,将28 d内并发SAE的患者纳入SAE组,未并发SAE患者纳入N-SAE组.比较分组后组间主要资料与指标水平的差异,通过构建Logistic回归模型,分析脓毒症并发SAE与GLUcv及其他主要指标的关系.采用限制性立方样条法,分析GLUcv与脓毒症并发SAE风险的剂量反应关系.绘制受试者工作特征(ROC)曲线与临床决策曲线,分析GLUcv对脓毒症并发SAE的预测价值.结果 最终有135例患者完成研究,患者入院24 h内GLUcv结果为12.59～33.60,根据GLUcv四分位数由低到高将135例患者分为Q1～Q4组,Q4组SAE发生率高于Q1～Q3组,Q3和Q4组急性生理学和慢性健康状况评价Ⅱ(APACHEⅡ)评分、血清淀粉样蛋白A(SAA)、白细胞介素(IL)-6及神经元特异性烯醇化酶(NSE)水平高于Q1和Q2组,24 h乳酸清除率低于Q1和Q2组(P＜0.05).患者确诊后28 d内并发SAE 57例,发生率约42.22％.SAE组入院时APACHE Ⅱ评分、GLUcv、IL-6及NSE水平高于N-SAE组,24 h乳酸清除率低于N-SAE组(P＜0.05).构建Logistic回归模型结果显示,脓毒症并发SAE可能与入院时APACHE Ⅱ评分、24 h乳酸清除率、GLUcv、IL-6、NSE及SAA有关(P＜0.05).绘制ROC曲线,GLUcv预测脓毒症患者并发SAE曲线下面积(AUC)为0.797,最佳截断值为23.24.采用限制性立方样条法分析,脓毒症患者入院24 h内GLUcv与入院28 d内SAE发生风险呈线性剂量反应关系(P＜0.05),当GLUcv阈值达到23.24时,SAE风险随着GLUcv升高而增加.绘制临床决策曲线,GLUcv预测脓毒症并发SAE临床净收益情况理想,且联合其他指标能提高整体决策获益.结论 脓毒症患者并发SAE与GLUcv的升高有关,SAE风险随GLUcv升高而增加,脓毒症患者入院24 h内GLUcv可预测SAE高风险人群,且联合其他指标能提高整体风险预测的净收益率.

病例1 男,54岁.因无明显诱因呼吸困难伴胸闷20d,不伴撕裂样疼痛、畏寒发热、腹痛腹泻及意识尚失等.于外院诊断为"肺炎,冠心病,心力衰竭",经抗血小板聚集治疗后1周无明显缓解来我院就诊.心电图:窦性心律,肢体导联低电压,ST-T段改变.冠状动脉造影示:左主干、前降支、回旋支未见狭窄及阻塞,右冠近段可见粥样斑块,未见狭窄,中远段未见明显狭窄;超声心动图示:左心房增大,左心室壁增厚(图1A),二尖瓣叶及房间隔稍增厚(图1B～C),左心室壁运动欠协调(心尖运动尚可)(图1G),左心室限制型舒张功能障碍(图1D～F),心包腔少量积液(图1A);主动脉瓣二叶畸形,卵圆孔未闭;考虑心脏淀粉样变可能.心脏MRI示:心脏淀粉样变性,左心室壁心内膜下弥漫性延迟强化.尿液Ig轻链定量为λ型 M 蛋白,Lambda U:56.2 mg/L,Kappa U:54.3 mg/L;皮下脂肪活检示:刚果红染色阳性,骨髓穿刺活检示:浆细胞骨髓瘤(图1H).诊断:轻链型心脏淀粉样变.