雄激素受体(AR)在去势抵抗性前列腺癌(CRPC)的发生过程中具有关键的调控作用，其中以雄激素受体变异体7(AR-V7)为代表的组成型活性变异体水平在CRPC进展过程中不断升高，可以作为判断CRPC患者疾病进展和预后的分子标志物，是克服去势抵抗、提高患者生存质量和生存期的重要靶标。研究结果表明，AR-V7的生成与AR基因结构重排、基因扩增和AR基因转录本选择性剪接有关，且受转化生长因子-β(TGF-β)等多个信号通路分子的协同调节；AR-V7改变了AR蛋白的转运与核定位机制，并进一步影响下游靶基因的转录表达。AR-V7拮抗AR活性而阻断AR和雄激素驱动的分化过程，阻遏抑癌基因的表达，刺激肿瘤细胞增殖，从而促进前列腺癌进展。相关靶向研究目前主要集中在AR-V7蛋白降解、mRNA表达抑制和N端结构域靶向干预等3个方面。随着研究的深入开展，AR-V7在前列腺癌进展中的分子机制将逐步阐明，将对CRPC的预防和治疗起到更大的推动作用。

目的:探讨雄激素受体剪接变异体7（AR-V7）与雄激素受体（AR）比值（AR-V7/AR）对前列腺癌预后的预测价值。方法:选择2013年3月至2018年3月广东省高州市人民医院收治的105例接受内分泌初治的前列腺癌患者，以免疫组织化学法检测活检穿刺标本的AR、AR-V7表达情况，分析AR、AR-V7、AR-V7/AR与患者预后的关系，并对影响前列腺癌预后相关因素采用Cox模型进行分析。结果:AR阳性率为59.0%（62/105），AR-V7阳性率为19.0%（20/105）。随访15~61（44.8 ± 10.1）个月，AR-V7阳性者的无进展生存时间（PFS）以及总生存时间（OS）均较阴性者明显缩短[（10.8 ± 2.2）个月比（25.0 ± 3.4）个月、（20.3 ± 5.1）个月比（42.8 ± 7.4）个月]，差异有统计学意义（ P<0.01），而高AR-V7/AR者的PFS以及OS较低AR-V7/AR者亦明显缩短[（12.5 ± 3.2）个月比（24.9 ± 5.5）个月、（22.5 ± 4.6）个月比（42.1 ± 8.3）个月]，差异有统计学意义（ P<0.01）。Cox多因素分析提示T 4期（ HR = 2.618，95% CI 1.362 ~ 4.986， P<0.01）、高AR-V7/AR（ HR = 5.799，95% CI 2.541 ~ 13.253， P<0.01）可作为影响前列腺癌不良预后的独立危险因素。 结论:接受内分泌初治的前列腺癌患者如AR-V7阳性、高AR-V7/AR时则PFS、OS可缩短，高AR-V7/AR可成为评估该类患者预后不良的相关危险因素。

目的:探讨去势抵抗性前列腺癌(CRPC)患者中雄激素受体剪切变异体7(AR-V7)的表达与阿比特龙治疗敏感性的相关性。方法:采用前瞻性队列研究对2016年1月至2019年1月北京大学肿瘤医院收治的年龄≥18岁，存在1≥处全身转移，拟使用阿比特龙治疗的新发CRPC患者行外周血循环肿瘤细胞(CTCs)AR-V7检测，根据检测结果将患者分为AR-V7阳性组和AR-V7阴性组，对两组患者PSA下降时间、PSA无进展生存(PFS)、临床状态PFS、影像学PFS以及总生存进行统计分析。结果:共入组77例患者，其中AR-V7阴性组49例，AR-V7阳性组28例。AR-V7阴性组PSA下降时间[(72.04±66.92)d与(190.11±102.44)d， P＝0.000]、PSA无应答率[6.12%(3/49)与21.4%(6/28)， P＝0.040]明显小于AR-V7阳性组，而PSA PFS[(489.17±269.39)d与(130.56±120)d, P＝0.010]、临床状态PFS[(551.91±322.05)d与(261.44±200.85)d, P＝0.018]、影像学PFS[(523.7±223.28)d与(247.56±202.80)d， P＝0.003]明显长于AR-V7阳性组。AR-V7阳性组和AR-V7阴性组的肿瘤特异性生存时间分别为(1 246.89±375.65)d和(1 001.42±248.94)d( P＝0.159)，总生存率分别为89.8%(44/49)和89.3%(25/28)( P＝0.176)，差异均无统计学意义。 结论:CRPC患者中，AR-V7表达与阿比特龙治疗敏感性及患者预后密切相关，阳性表达患者阿比特龙治疗效果及预后较差。

雄激素受体(AR)在去势抵抗性前列腺癌(CRPC)的发生过程中具有关键的调控作用,其中以雄激素受体变异体7(AR-V7)为代表的组成型活性变异体水平在CRPC进展过程中不断升高,可以作为判断CRPC患者疾病进展和预后的分子标志物,是克服去势抵抗、提高患者生存质量和生存期的重要靶标.研究结果表明,AR-V7的生成与AR基因结构重排、基因扩增和AR基因转录本选择性剪接有关,且受转化生长因子-β(TGF-β)等多个信号通路分子的协同调节;AR-V7改变了AR蛋白的转运与核定位机制,并进一步影响下游靶基因的转录表达.AR-V7拮抗AR活性而阻断AR和雄激素驱动的分化过程,阻遏抑癌基因的表达,刺激肿瘤细胞增殖,从而促进前列腺癌进展.相关靶向研究目前主要集中在AR-V7蛋白降解、mRNA表达抑制和N端结构域靶向干预等3个方面.随着研究的深入开展,AR-V7在前列腺癌进展中的分子机制将逐步阐明,将对CRPC的预防和治疗起到更大的推动作用.

目的 观察淫羊藿素对雄激素依赖型前列腺癌模型小鼠前列腺癌组织磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/蛋白激酶B(Akt)信号通路及E-钙黏蛋白的影响并探讨其机制.方法 雄性BALB/c-nu裸鼠40只,随机分为空白对照组、荷瘤组、LY294002组和淫羊藿素组,每组10只,除空白对照组外均采用含有2×107个/mL的人LNCaP前列腺癌细胞悬液前列腺内注射以建立前列腺癌LNCaP荷瘤鼠模型.2周后淫羊藿素组按80 mg/kg剂量尾静脉注射淫羊藿素治疗4周,PI3K/Akt抑制剂组尾静脉注射PI3K/Akt抑制剂LY294002,空白对照组、荷瘤组尾静脉注射等体积生理盐水.治疗结束后取前列腺组织,采用Western blotting检测磷酸化雄激素受体AR(p-AR)、磷酸化蛋白激酶(p-Akt)、雄激素受体剪接变异体7(AR-V7);免疫荧光双重染色(FITC-CY3)法检测降钙素(Calcitonin)和钙黏蛋白E(E-cadherin)表达.结果 荷瘤组前列腺组织p-AR和p-Akt均高表达,前列腺瘤组织芯片标本中AR-V7和Calctionin阳性率分别为(32.45±2.15)％和(46.31±5.01)％,E-cadherin阳性率(22.93±1.96)％,与空白对照组比较差异有统计学意义(P＜0.05).淫羊藿素组前列腺组织p-AR和p-Akt低表达,AR-V7和Calctionin阳性率分别为(17.02±1.23)％和(29.76±2.74)％,E-cadherin阳性率为(86.27±6.75)％,与荷瘤组比较差异有统计学意义(P＜0.05).LY294002组和淫羊藿素组组间比较差异无统计学意义(P＞0.05).结论 淫羊藿素具有调控P13K/Akt信号通路的作用,主要通过调控p-AR 、p-Akt、AR-V7和Calctionin水平而影响前列腺癌LNCaP细胞侵袭和转移.

目的 研究淫羊藿苷对BALB/c-nu裸小鼠雄激素依赖性前列腺癌雄激素受体信号转导通路(P13K/Akt)的影响.方法将40只雄性BALB/c-nu裸小鼠随机均分为对照组、模型组、抑制剂组和实验组(n=10),除对照组外均采用前列腺内注射人前列腺癌细胞株(LNCaP)悬液(2×107个/mL)的方法建立LNCaP模型,2周后,4组均采用尾静脉注射相应药物的方法治疗28 d.采用Western blotting法检测前列腺癌变组织雄激素受体剪接变异体7(AR-V7)、磷酸化蛋白激酶(p-Akt)和磷酸化雄激素受体(p-AR)蛋白表达;FITC-CY3法检测钙黏蛋白E(E-cadherin)和降钙素(Calcitonin)阳性率.结果与模型组比较,实验组p-Akt及p-AR蛋白均低表达(P<0.05),而Calctionin及AR-V7的阳性率均明显降低(P<0.05),E-cadherin的阳性率明显升高(P<0.05).结论淫羊藿苷通过调控P13K/Akt信号转导通路相关因子表达而抑制LNCaP侵袭和转移.

晚期前列腺癌的治疗方法主要是内分泌治疗,即雄激素剥夺治疗(ADT).但在前列腺癌的治疗过程中,常常发展成为去势抵抗性前列腺癌(CRPC).目前对CRPC患者的二代ADT治疗药物主要是恩杂鲁胺和阿比特龙.研究表明,CRPC患者的循环肿瘤细胞(CTCs)中检测到雄激素受体剪接变异体7(AR-V7)与耐恩杂鲁胺和阿比特龙疗法相关.在雄激素受体配体结合结构域(LBD)缺乏而导致雄激素缺乏的情况下,这使得外周血循环肿瘤细胞中AR-V7表达阳性的晚期或转移的CRPC患者使用抑制雄激素靶向药物如恩杂鲁胺和阿比特龙的治疗效果不佳.因此,针对AR-V7阳性CRPC患者新型治疗方案的研究是十分迫切和必要的.本文综述了CRPC患者对恩杂鲁胺和阿比特龙的耐药机制,总结了国内外近年针对恩杂鲁胺和阿比特龙的耐药后CRPC患者新型治疗方案的研究,以便为恩杂鲁胺和阿比特龙耐药的CRPC患者的临床治疗及新型治疗方案的研究提供参考.

前列腺癌是老年男性常见的泌尿生殖系统恶性肿瘤.雄激素剥夺疗法通过阻断雄激素的合成,或竞争性结合雄激素受体,可明显抑制转移癌进展,但多数患者最终出现雄激素抵抗,成为转移性去势抵抗型前列腺癌(mCRPC).近年来有关研究表明,雄激素受体剪接变异体7与mCRPC的发生发展、及其对雄激素受体信号传导抑制剂(恩杂鲁胺和阿比特龙)耐药性的产生密切相关.

雄激素受体剪接变异体7(AR-V7)是一种雄激素受体剪接变异体,在去势抵抗性前列腺癌组织中高表达.近年来研究表明,AR-V7的出现是前列腺癌进展到去势抵抗,并对二代内分泌药物治疗具有耐药性的机制之一.因此,AR-V7作为前列腺癌潜在的治疗靶标,其上游调控方式已经成为了一个新的研究热点.目前的研究表明,AR-V7的表达水平和转录活性受到转录因子、共激活因子、剪接因子、RNA结合蛋白、酶类、热休克蛋白、溴结构域蛋白4、长链非编码RNA和聚腺苷酸化信号等因素的调控.本文综述了AR-V7与前列腺癌的关系及AR-V7上游调控方式的相关研究进展.

目的 系统评价外周血雄激素受体剪接变异体7(AR-V7)检测在预测去势抵抗性前列腺癌患者预后中的作用.方法 计算机检索PubMed、EMBASE、Cochrane library、中国期刊全文数据库(CNKI),检索时间均从建库至2018年5月,纳入探究外周血A R-V 7检测与激素抵抗性前列腺癌预后关系的临床研究.根据纽卡斯尔-渥太华(NOS)量表对纳入文献进行质量评价,采用RevMan5.3软件进行Meta分析,研究结局为无进展生存期(PFS)和总生存期(OS).结果 最终纳入英文文献6篇,共计483例患者.固定效应模型显示:AR-V7阳性患者较AR-V7阴性患者预后差.临床或影像PFS:[HR=3.28,95％CI(2.38,4.51),P<0.0001],OS:[HR=2.68,95％CI(1.89,3.80),P<0.0001].根据治疗药物不同对OS进行亚组分析,结果显示:紫杉醇类化疗药物[H R=1.35,95％C I(0.56,3.25),P=0.50],激素类药物:[H R=3.05,95％C I(2.09,4.47),P<0.0001],提示对于ARV7阳性患者,紫杉醇类化疗药物较激素类药物可降低风险比.结论 外周血AR-V7阳性前列腺癌患者与AR-V7阴性者相比预后较差,血中检测AR-V7可作为前列腺癌患者预后预测指标,并可对前列腺癌的治疗方案选择提供指导意义.