生酮饮食作为一种非药物的治疗手段，通过模拟饥饿状态，使肝脏代谢脂肪酸产生酮体提供能量，并具有抗炎等作用，影响多种疾病的发生与发展，在多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)的治疗中亦具有重要价值。此疗法可以有效管理PCOS患者的体重，改善卵巢功能，调节代谢紊乱，改善心理健康，其安全性和有效性已经得到越来越多的循证医学证据的支持。

2023年的美国糖尿病协会(ADA)Banting奖授予慕尼黑工业大学的亚历山大·冯·洪堡教席教授，慕尼黑亥姆霍兹公司首席执行官，德国亥姆霍兹公司协会副主席Matthias H. Tsch?p教授，以表彰他在糖尿病和肥胖研究领域取得的开创性发现。Matthias H. Tsch?p教授于1993年开始在慕尼黑大学医学院担任医学科学家(physician-scientist)，在那里他遇到了不少与肥胖及其并发症作斗争的患者，当时肥胖还没有任何合适的治疗方案。受饱腹感激素(satiety hormone)——瘦素发现的启发，Matthias H. Tsch?p教授将自己的职业生涯致力于寻找治疗肥胖的方法。2000年，他首次确认了胃饥饿素(ghrelin)是唯一一种循环饥饿激素，且该激素在大脑中的作用可促进肥胖。基于对胃饥饿素、肠道激素和大脑回路的研究，Matthias H. Tsch?p教授和他的合作伙伴Richard DiMarchi博士提出假设，特定激素的综合作用可能会提供安全且前所未有的减重效果，从而逆转肥胖。他们开创了一系列单分子疗法(single-molecule therapeutics)，通过同时激活两个或更多的激素受体，以达到减重、降糖、降脂的目的。这种新型的双/三受体激动剂包括葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽(Glucose-dependent insulinotropic polypeptide，GIP)、胰高糖素样肽-1(Glucagon-like peptide-1 receptor，GLP-1)和胰高糖素(Glucagon，GCG)受体的激动剂。Matthias H. Tsch?p教授和DiMarchi博士研发的多个新型双/三受体激动剂正在进行临床试验，并取得了不错的进展，GIP/GLP-1双受体激动剂Tirzepatide已经成为首个获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准的药物。

回顾性分析1例在新乡医学院第一附属医院内分泌科就诊的伴有肥胖的2型糖尿病（T2DM）患者，起始给予胰岛素泵强化治疗，后转换为利拉鲁肽联合吡格列酮二甲双胍、钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂，维持治疗6个月后成功诱导T2DM缓解的诊疗过程。患者为36岁男性，因“发现血糖升高3 d”入院。入院后完善相关检查诊断为T2DM，起始给予胰岛素泵强化治疗，强化治疗10 d后，改为利拉鲁肽联合吡格列酮二甲双胍、达格列净降糖治疗，治疗6个月后，血糖控制良好，体重较前下降21 kg，糖化血红蛋白5.3%，遂停用所有降糖药物，血糖长期维持达标，达到糖尿病临床缓解。利拉鲁肽可通过减少食欲和饥饿感、减少能量摄入、增加饱腹感、改变食物偏好、延缓胃排空等机制起到减重的作用，有助于促进肥胖的T2DM患者达到糖尿病临床缓解。对于超重或肥胖的T2DM患者，利拉鲁肽可作为优先选择。

代谢综合征已成为精神分裂症患者的主要健康问题，抗精神病药可导致代谢异常，并且不同药物和人群的表现存在差异。通过动物模型研究显示抗精神病药可致代谢异常，但转化效力易受研究设计的影响。抗精神病药引起的能量失衡和食欲调节激素水平改变可能在代谢异常中发挥重要的作用。本文中介绍了抗精神病药所致体重增加、血糖紊乱以及动物模型研究和食欲摄食调节机制的相关研究进展。

回顾性分析1例在新疆医科大学第一附属医院内分泌科服用口服降糖药治疗肥胖的2型糖尿病（T2DM）患者，转换为司美格鲁肽联合二甲双胍及钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂的降糖及减重效果，并进行文献复习。患者38岁男性，因“发现血糖高5年”入院，既往明确诊断为T2DM，口服降糖药物治疗，血糖控制不达标，改为司美格鲁肽联合口服降糖药物，治疗3个月后，血糖控制良好，体重较前下降17 kg，糖化血红蛋白达标。司美格鲁肽可通过减少食欲和饥饿感、减少能量摄入、增加饱腹感、改变食物偏好、延缓胃排空等机制起到减重的作用，并有助于改善脂肪肝，可用于超重或肥胖的T2DM合并脂肪肝患者。

消化道内分泌细胞及其分泌的多种激素通过外周和中枢等多种作用途径参与调节机体糖脂代谢。研究发现，胃饥饿素(ghrelin)、促胰液素(secretin)、胆囊收缩素(CCK)、胰高血糖素样肽-1(GLP-1)、肠抑胃肽(GIP)和多肽YY(PYY)等胃肠激素控制食物的摄入、消化与吸收，调节胰岛素分泌，并作用于肝脏、脂肪等外周代谢器官调节机体糖脂稳态。肥胖、2型糖尿病等代谢性疾病与胃肠激素分泌异常密切相关。因此，以胃肠激素作为干预靶点的药物备受关注。对消化道内分泌细胞与激素的深入研究将为治疗代谢性疾病提供新方向。

细胞自噬参与到多种肝脏代谢中，为饥饿的细胞提供氨基酸、游离脂肪酸和葡萄糖，用于新的大分子的能源生产和合成，同时自噬还控制着线粒体等细胞器的质量和数量。肝脏作为机体重要的代谢器官，细胞自噬的多种特异性变异是维持肝脏稳态的关键，不同的肝脏疾病会引起蛋白质、脂肪、糖三大营养物质的代谢变化。调节细胞自噬的药物，可以通过增强或者减少细胞自噬，从而使肝脏疾病时三大营养物质的代谢增强或减弱，为肝脏疾病的治疗开创新的途径。

背景:近年来,随着对细胞程序性死亡的深入研究,阿尔茨海默病损伤涉及的新型程序性死亡模型(线粒体自噬、铁死亡、铜死亡及双硫死亡)正逐渐兴起并且未来具有较大研究空间.目的:对新型程序性细胞死亡模式(线粒体自噬、铁死亡、铜死亡和双硫死亡)的分子机制、新型细胞死亡模式的串扰机制、临床转化等在阿尔茨海默病的研究进展进行综述,为探索新型细胞死亡模式在阿尔茨海默病中的作用机制和药物靶点提供新视角.方法:由第一作者应用计算机检索1991-2024年中国知网和PubMed数据库收录的文献,最终纳入101篇文章进行综述分析.结果与结论:①细胞程序性死亡作为维持细胞正常更新和内环境稳态的必要调节途径,其中线粒体自噬、铁死亡、铜死亡和双硫死亡等新型细胞程序性死亡是目前生命科学的热门研究领域.②线粒体自噬能够清除阿尔茨海默病神经元中受损线粒体,降低细胞内活性氧,恢复阿尔茨海默病中神经元细胞的能量代谢和信号转导,在调控神经元健康和功能中起着至关重要的作用.③铁死亡在阿尔茨海默病中的研究备受关注,能够通过胱氨酸/谷氨酸、铁代谢及多不饱和脂肪酸等多种途径调控阿尔茨海默病,从而影响Aβ沉积及Tau蛋白磷酸化,近期研究显示天然多酚、酸枣仁汤、茯苓酸和维生素E等可在阿尔茨海默病中抑制铁死亡.④铜死亡是涉及铜的依赖、脂酰化蛋白的积累以及铁硫簇蛋白减少的一种新型独特细胞死亡形式,其过量铜暴露可能会直接与Aβ斑块和淀粉样蛋白前体蛋白相互作用,加重阿尔茨海默病的认知障碍,目前铜死亡研究领域正兴起,作用机制尚未完全阐明.⑤双硫死亡作为一种新兴细胞程序死亡形式,由胱氨酸过量积累以及葡萄糖饥饿引起二硫化物应激,导致对与阿尔茨海默病有关的肌动蛋白骨架受损.⑥各类细胞程序性死亡模式在阿尔茨海默病发病机制中存在串联机制,形成了以自噬为核心的各类程序性死亡的相互作用网络,为多层次、多靶点调控阿尔茨海默病提供了巨大潜力,"自噬-坏死性凋亡-焦亡/铁死亡"之间的串扰网络机制共同调控阿尔茨海默病.⑦铜死亡和双硫死亡作为一种新的程序性死亡方式,目前在阿尔茨海默病中报导不够深入,未来仍然需要进一步的研究及持续关注.⑧由于线粒体自噬、铁死亡、铜死亡和双硫死亡大多数研究都基于基础实验或生物信息学分析,缺乏大规模及长期的临床研究验证,未来需进一步深入探讨,以期为治疗阿尔茨海默病提供新思路和有效策略.

目的:基于网络药理学和分子对接方法探讨黄芪对早发性卵巢功能不全治疗作用的分子机制.方法:在中药系统药理学数据库TCMSP中筛选黄芪有效成分及药物作用靶点;在Genecards数据库中筛选早发性卵巢功能不全疾病靶点;运用Venny在线工具筛选两者的交互基因;通过Cytoscape3.7.2 软件构建"药物-成分-靶点-疾病"网络关系图;采用String数据库获得蛋白互作(PPI)信息,进一步通过CytoNCA 插件构建蛋白质相互作用网络,筛核心靶点蛋白;利用DAVID数据库对交互基因进行GO富集和KEGG通路富集;使用分子对接技术进一步明确其发挥治疗作用的分子;最后,采用血清饥饿法建立POI细胞模型,给予黄芪中的有效化合物槲皮素进行干预,通过Tunel染色、蛋白质印迹实验(western blotting,WB)对网络药理学预测结果进行实验验证.结果:通过TCMSP数据库筛选出黄芪的32个有效化合物及552个基因靶点,从疾病数据库中筛选出730个早发性卵巢功能不全的疾病靶点,两者共62个交集基因,其中黄芪中的主要活性成分包括槲皮素(quercetin)、异鼠李素(isorhamnetin)、山奈酚(kaempferol)、丁子香萜(Mairin)、芒柄花黄素(formononetin)和芒柄花黄素(astragaloside IV),10个POI的潜在核心靶基因为ALB、INS、AKT1、ACTB、TP53、TNF、ESR1、CASP3、STAT3和PTEN;潜在靶点基因主要参与调控JAK2/STAT3、PI3K/Akt信号通路;分子对接验证了黄芪主要活性化合物与核心蛋白STAT3和Akt1存在较强的结合作用;细胞实验结果发现,黄芪中的重要活性化合物槲皮素能促进JAK2/STAT3信号通路关键分子JAK2及STAT3的磷酸化水平,改变卵巢颗粒细胞凋亡相关蛋白表达水平.结论:网络药理学和分子对接分析表明中药黄芪能通过调节对雌二醇的反应、抑制凋亡过程以及调控JAK-STAT和PI3K-Akt信号通路治疗早发性卵巢功能不全,其机制可能与激活JAK2/STAT3信号通路,抑制卵巢颗粒细胞凋亡相关.

目的:利用Cre/iDTR系统特异性剔除Kupffer细胞,探究Kupffer细胞在对乙酰氨基酚(APAP)诱导的药物性肝损伤中的作用.方法:腹腔注射1μg白喉毒素(DT),流式细胞术检测注射后肝脏Kupffer细胞的清除效率.接着将Clec4fCre/iDTR小鼠分为4组,分别是对照组、注射DT组、注射APAP组及注射DT和APAP组,饥饿18 h后腹腔注射300 mg/kg APAP,建立急性药物性肝损伤模型.酶联免疫吸附试验(ELISA)和细胞因子微球检测(CBA)技术检测血清中丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)的释放和炎症因子的分泌;苏木精-伊红(HE)染色和原位末端转移酶标记法(TUNEL)染色检测肝组织的坏死和肝细胞的凋亡;免疫组织化学检测肝脏炎性细胞的浸润;免疫印迹法检测肝组织中信号通路的活化;定量聚合酶链反应(qPCR)检测肝脏中炎症因子的mRNA表达水平.结果:清除Kupffer细胞,降低APAP模型血清中ALT、AST转氨酶的释放,减轻肝组织坏死和肝细胞凋亡.与对照组相比,清除Kupffer细胞抑制血清中TNF-α、IL-6等炎症因子的分泌,减少肝脏F4/80+、Ly6G+细胞的浸润,降低TNF-α、IL-6等炎性因子的mRNA水平以及JNK炎症通路的活化.结论:清除Kupffer细胞可显著缓解APAP诱导的药物性肝损伤,明确了 Kupffer细胞在APAP致肝损伤中的重要作用.