目的:通过对两个Coffin-Siris综合征家系先证者的临床表征及基因变异分析，揭示其可能的遗传发病机制，为家系的遗传咨询提供依据。方法:应用全外显子组测序技术对两例先证者进行致病原因筛查，结合临床表型确定可能致病的候选基因，用Sanger测序法对先证者及其家系成员进行变异验证。结果:WES检测结果显示家系1先证者 ARID1B基因存在c.5467delG(p.Gly1823fs)杂合变异。家系2先证者检出 ARID1B基因c.5584delA(p.Lys1862fs)杂合变异。Sanger测序结果表明两家系先证者父母 ARID1B基因均为野生型，经检索人类变异数据库，两变异均为未报道过的新变异。根据美国医学遗传学与基因组学学会指南， ARID1B基因的c.5467delG和c.5584delA变异均为致病变异(PVS1+PS2+PM2)。 结论:ARID1B基因c.5467delG(p.Gly1823fs)及c.5584delA(p.Lys1862fs)可能分别为两家系的致病原因，基因检测结果为家系的遗传咨询提供了依据。

目的:探讨卵巢浆黏性肿瘤的临床病理特征及免疫组织化学特点。方法:收集解放军总医院第一医学中心病理科2006年6月至2018年12月确诊的卵巢浆黏性肿瘤的临床病理资料，分析其组织病理学特点，并通过免疫组织化学EnVision法检测细胞角蛋白（CK）7、PAX8、雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）、WT1、p16、p53以及ARID1A编码蛋白Baf250a的表达。结果:本组卵巢浆黏性肿瘤共75例，其中良性浆黏性囊腺瘤30例，年龄12~83岁，平均年龄36岁，镜下由宫颈内膜型黏液上皮和浆液性上皮混合组成，每种成分占10%以上。交界性浆黏性肿瘤34例，患者年龄21~72岁，平均年龄39岁，7例伴发子宫内膜异位症；镜下见宽大的乳头状结构，分支复杂，衬覆上皮层次增加，细胞成分复杂，主要为宫颈内膜样黏液细胞（非肠型，无杯状细胞），其次为嗜酸性细胞，其他可见透明细胞、鞋钉样细胞、纤毛细胞、子宫内膜样细胞等。间质疏松水肿，常伴大量急性炎性细胞浸润。浆黏性癌11例，患者年龄26~61岁，平均年龄40岁，2例伴发子宫内膜异位症；镜下呈乳头状、融合腺样、微腺或实性结构，多呈扩张性浸润生长方式，局部呈破坏性浸润；细胞成分复杂，与交界性肿瘤相似。免疫组织化学显示ARID1A编码蛋白Baf250a阳性表达于肿瘤细胞核，交界性浆黏性肿瘤表达缺失率30%（6/20；其中1例完全缺失，5例部分缺失），浆黏性癌表达缺失比例2/11（均为部分缺失）；CK7、PAX8、p16在肿瘤细胞表达阳性；ER、PR均为阳性（10%~80%），WT1阴性，p53野生型表达，Ki-67阳性指数20%~60%。浆黏性癌10例行全子宫、双侧/单侧附件、大网膜、阑尾切除术及淋巴结清扫术，1例行患侧附件及阑尾切除术，术后均行化疗。根据2014版卵巢癌国际妇产科联盟（FIGO）分期，ⅠA期4例，ⅡA期3例，ⅢC期4例。浆黏性癌8例存活（其中2例复发），1例死于疾病，2例失访。交界性肿瘤34例均行患侧附件切除术，均存活，1例复发。结论:浆黏性肿瘤具有较为独特的临床病理学特征，交界性浆黏性肿瘤与浆黏性癌均具有复杂的结构和细胞成分。ARID1A作为肿瘤抑制基因，在致瘤转化过程中起一定作用，在浆黏性肿瘤中具有表达缺失的特点，以及p53野生型表达，均支持浆黏液性肿瘤是Ⅰ型肿瘤而非Ⅱ型肿瘤，患者预后相对较好。

目的:分析8种人胰腺癌细胞株中常见肿瘤相关基因突变，为胰腺癌基础研究中选择合适的细胞株提供依据。方法:体外培养8种人胰腺癌细胞株(AsPC-1、BxPC-3、Capan-1、Capan-2、MIA PaCa-2、PANC-1、Patu8988和T3M4，均购自美国模式培养物集存库)，采用二代测序技术检测113个肿瘤相关基因突变情况，结合京都基因与基因组百科全书(KEGG)数据库对突变基因进行功能分析。结果:二代测序结果显示，8种人胰腺癌细胞株中共确定36个基因、79个位点发生突变。鼠类肉瘤病毒癌基因(KRAS)、肿瘤蛋白P53(TP53)、细胞周期依赖性激酶抑制基因(CDKN2A)和胰腺癌缺失基因(DPC4/SMAD4)在8种胰腺癌细胞株中的突变率分别为87.5%(7/8)、100.0%(8/8)、50.0%(4/8)和37.5%(3/8)。AsPC-1和Capan-1细胞中同时存在上述4个基因的突变，BxPC-3细胞株是KRAS野生型胰腺癌，CDKN2A基因在AsPC-1、Capan-1、Capan-2和Patu8988细胞中检测到突变，而DPC4/SMAD4在AsPC-1、Capan-1和T3M4细胞中发生突变。其他发生率较高的突变基因包括AT丰富结合域1A(ARID1A)基因(AsPC-1、Capan-1、Capan-2、MIA PaCa-2和T3M4发生突变)、环磷腺苷效应元件结合蛋白(CREBBP)基因(Capan-1、Capan-2、MIA PaCa-2和T3M4发生突变)、NOTCH1(BxPC-3、Capan-2、MIA PaCa-2和T3M4发生突变)、腺瘤性息肉病(APC)基因(AsPC-1、Capan-1和Patu8988发生突变)和E1A结合蛋白P300(EP300)基因(BxPC-3、MIA PaCa-2和T3M4发生突变)。突变基因功能主要涉及Ras/丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号通路、细胞周期调控、Wnt/β-连环蛋白(β-catenin)通路、NOTCH信号通路、染色质重塑复合物家族、转化生长因子β(TGF-β)信号通路、DNA损伤修复、Hedgehog和磷脂酰肌醇3激酶丝氨酸/苏氨酸激酶(PI3K-Akt)信号通路等。结论:8种胰腺癌细胞株具备人胰腺癌组织的基因学特征，不同细胞株具有不同的基因突变特点，实验研究中应根据不同细胞的基因突变情况合理选择细胞株并分析研究结果。

目的:探讨上皮样肉瘤（ES）的临床病理及分子遗传学特征。方法:收集解放军东部战区总医院（南京大学医学院附属金陵医院）2006—2018年病理科共10例ES病例进行回顾性研究，分析其临床病理特征，并利用二代测序检测其相关分子遗传学特征。结果:10例ES中，男性7例，女性3例；年龄26~64岁（平均年龄37.3岁）。组织学诊断包括经典型9例、近端型1例。在10例ES标本中，发生SWI/SNF复合物家族基因突变7例，其中SMARCB1拷贝数缺失4例，是最常见的分子遗传学改变。其次，还包括ARID1A基因突变2例、ARID5B基因突变1例、ARID1B基因突变1例及SMARCA4基因突变1例；同时还检测到5例存在PI3K-Akt信号通路的突变。同一个病例亦可同时存在多种SWI/SNF复合物家族基因的异常：其中以SMARCB1和其他基因突变共存较为常见。结论:ES有多种形态学亚型，诊断上较为困难，SWI/SNF复合物家族基因突变在ES中频繁出现。其中SMARCB1的占比最高，其失活的分子机制通常为拷贝数缺失。二代测序作为近年来发展起来的一种比较先进的测序方法，可有效筛选相关基因突变，为临床医师提供潜在治疗靶点，从而改善患者预后。

目的:分析年龄≤60岁上尿路尿路上皮癌(UTUC)患者的胚系致病性突变，探讨胚系致病性突变携带者的临床病理特征。方法:回顾性分析复旦大学附属肿瘤医院2008年9月至2023年2月接受胚系基因检测的124例年龄≤60岁UTUC患者的临床资料。男86例，女38例；年龄55.0(49.8，58.0)岁；原发肿瘤位于肾盂81例(65.3%)，位于输尿管34例(27.4%)，二者兼有9例(7.3%)。低级别UTUC 13例(10.5%)，原位癌8例(6.5%)。12例(9.7%)有膀胱癌病史，12例(9.7%)有其他恶性肿瘤病史。取患者外周血标本，行全基因组外显子测序或靶向测序寻找UTUC相关的胚系突变。按照美国医学遗传学与基因组学/美国分子病理学协会(ACMG/AMP) 2015版指南，对胚系基因检测数据进行解读，分析胚系致病性突变率，并探究胚系致病性突变携带者的临床病理特征。进一步与东亚健康人群的胚系致病性突变率比较，分析与UTUC致病风险相关的胚系突变。结果:本研究124例中，28例(22.6%)共检测到31个胚系致病性突变。有胚系致病性突变患者与无胚系致病性突变患者的年龄[54.0(47.0，58.0)岁与56.0(50.8，58.0)岁]、性别(男/女：21/7岁与65/31岁)、有膀胱癌病史(0与12/96)、T分期(T 3~4期：12/28与41/96)、组织学高级别比例(26/28与85/96)的差异均无统计学意义( P>0.05)。31个胚系致病性突变位于22个基因上，分别为BRCA2(4例，12.9%)、MSH2(3例，9.7%)、RAD54L(2例，6.5%)、BRCA1(2例，6.5%)、BRIP1(2例，6.5%)、NOTCH3(2例，6.5%)、XRCC2(1例，3.2%)、VEGFA(1例，3.2%)、TBX3(1例，3.2%)、RET(1例，3.2%)、PRKN(1例，3.2%)、PALB2(1例，3.2%)、NTRK1(1例，3.2%)、NCOA3(1例，3.2%)、MSH6(1例，3.2%)、LRP1B(1例，3.2%)、KMT2D(1例，3.2%)、KMT2A(1例，3.2%)、FANCA(1例，3.2%)、BARD1(1例，3.2%)、ARID1A(1例，3.2%)和AR(1例，3.2%)基因。对124例患者的胚系致病性突变率与东亚健康人群的胚系致病性突变率进行比较，结果显示BRCA2 ( OR＝11.9, 95% CI 3.8 ~37.7, P<0.001)、MSH2( OR＝11.9, 95% CI 3.2~44.5, P<0.001)、RAD54L( OR＝14.2, 95% CI 2.7~73.8， P＝0.002)和BRCA1 ( OR＝11.8, 95% CI 2.4~59.1， P＝0.003)基因的胚系致病性突变可显著增加UTUC的发病风险。 结论:本研究年龄≤60岁UTUC患者的胚系致病性突变率为22.6%，携带BRCA2、MSH2、RAD54L或BRCA1基因的胚系致病性突变可显著增加UTUC的发病风险。

高级别胃肠胰神经内分泌肿瘤（HG-GEP-NEN）是一种罕见但预后很差，且是一种未被充分研究的肿瘤类型。包括分化良好的神经内分泌瘤（NET G3）以及分化差的神经内分癌（NEC）。NET G3的预后优于NEC，但对于铂类为基础的化疗敏感性不如NEC。HG GEP-NEC的治疗参考小细胞肺癌的治疗。目前，对于HG GEP-NEN的分类、治疗和预后的分子标志物普遍缺乏。经过病理重新评估，该研究分析了181例HG-GEP-NEN患者的肿瘤DNA和匹配的血液样本，其中152例NEC和29例NET G3。根据对360个癌症相关基因的测序，评估突变和拷贝数变化，NEC中高频突变基因为TP53（64%）、APC（28%）、KRAS（22%）和BRAF（20%）。RB1只有14%发生突变，但有34%的拷贝数变化影响RB1。其他高频拷贝数缺失为ARID1A（35%）、ESR1（25%）和ATM（31%），其中出现高频拷贝数扩增/增加的两个基因为MYC（51%）和KDM5A（45%）。虽然这些分子特征与小细胞肺癌（SCLC）的相似性有限，但在66%的NEC样本中发现了潜在的靶向性改变。突变和拷贝数变化因原发肿瘤部位的不同而不同，BRAF突变主要见于结肠（49%），FBXW7突变主要见于直肠癌（25%）。152例NEC中有8例（5.3%）为微卫星不稳定（MSI）。NET G3中高频突变常见于MEN1（21%）、ATRX（17%）、DAXX（14%）、SETD2（14%）和TP53（14%）。此外该研究还发现HG-GEP-NEN的分子差异与形态分化和起源部位有关。总之其分子水平与小细胞肺癌的相似之处有限，但高比例的靶向性改变表明，个体化治疗的潜力很大。

患者女，77岁。阴道不规则出血8个月余；腹部CT示子宫颈及宫腔占位性病变，恶性可能。术后标本镜下呈子宫内膜样癌、浆液性癌及绒毛膜癌的形态学特点。免疫组织化学高级别子宫内膜癌及绒癌成分均呈广谱细胞角蛋白阳性、p53弥漫强阳性；高级别子宫内膜癌成分：PAX8阳性，雌激素受体、孕激素受体阴性，p16阳性，WT1阴性；绒毛膜癌成分：绒毛膜促性腺激素、GATA3阳性，p40弱阳性，SALL4阳性，人类胎盘催乳素部分阳性，MUC4阳性。二代测序提示2种成分共有高级别子宫内膜癌中常见的基因突变并有一致的突变位点，包括ARID1A、PIK3R1、MRE11A、TP53、SMARCA4和RNF43，且肿瘤突变负荷和微卫星不稳定状态均相似。合并绒毛膜癌分化的高级别子宫内膜癌是一种极罕见具有高度侵袭性、转移率以及死亡率高的恶性肿瘤，可呈现多种组织学表现，应增加对此肿瘤的认识，以便能精准诊治，使患者获益。

目的:应用潜在类别模型分析ARID1A基因低频变异与原发性肝癌的关系。方法:根据基因的不同功能区域将ARID1A基因低频变异进行合并，应用潜在类别模型分析合并后的ARID1A基因低频变异得到分类潜变量，采用logistic回归分析ARID1A基因低频变异与肝癌发生之间的关系。结果:潜在类别模型将ARID1A基因低频变异人群分为3类，类别1主要为基因未突变人群，占比94.2%(2 452/2 603)；类别2主要为基因转录调控功能区突变人群，占比4.8%(124/2 603)；类别3主要为基因外显子突变人群，占比1.0%(27/2 603)。以类别1人群作为参照，转录调控功能区基因突变可降低肝癌的发生风险( OR为0.601，95% CI为0.364～0.992, P＝0.046)。 结论:潜在类别模型可识别肝癌相关基因低频变异，潜在类别模型可推广应用于更多复杂疾病相关低频变异的遗传关联研究。

目的:探讨AT丰富结合域1A(ARID1A)在胶质母细胞瘤侵袭中的作用及机制。方法:体外培养人胶质瘤细胞U87，用Lipofectamin脂质体法将重组pCDNA3.1(+)-ARID1A转染至U87细胞为ARID1A过表达组，转染空质粒至U87细胞为vector组，未作处理的为空白对照组，qRT-PCR和Western blot验证其转染效率。采用Transwell侵袭实验检测细胞的侵袭能力；Western blot技术检测c-myc、MMP-2、MMP-9表达的变化。结果:转染ARID1A真核表达质粒48 h后，ARID1A过表达组、vector组、空白对照组的细胞侵袭能力分别为(42.2±11.5)%、(98.6±4.8)%、(100.0±5.1)%，ARID1A过表达组与另外两组相比，差异有统计学意义( P<0.01)；ARID1A过表达组c-myc、MMP-2、MMP-9蛋白的表达均低于vector组和空白对照组( P<0.01)。 结论:ARID1A可以通过抑制MMP-2/MMP-9表达来抑制胶质母细胞瘤的侵袭，可以作为潜在的胶质瘤治疗靶点。