目的:通过对两个Coffin-Siris综合征家系先证者的临床表征及基因变异分析，揭示其可能的遗传发病机制，为家系的遗传咨询提供依据。方法:应用全外显子组测序技术对两例先证者进行致病原因筛查，结合临床表型确定可能致病的候选基因，用Sanger测序法对先证者及其家系成员进行变异验证。结果:WES检测结果显示家系1先证者 ARID1B基因存在c.5467delG(p.Gly1823fs)杂合变异。家系2先证者检出 ARID1B基因c.5584delA(p.Lys1862fs)杂合变异。Sanger测序结果表明两家系先证者父母 ARID1B基因均为野生型，经检索人类变异数据库，两变异均为未报道过的新变异。根据美国医学遗传学与基因组学学会指南， ARID1B基因的c.5467delG和c.5584delA变异均为致病变异(PVS1+PS2+PM2)。 结论:ARID1B基因c.5467delG(p.Gly1823fs)及c.5584delA(p.Lys1862fs)可能分别为两家系的致病原因，基因检测结果为家系的遗传咨询提供了依据。

目的:探讨1例拟诊为Coffin-Siris综合征胎儿的临床表型及遗传学病因。方法:对胎儿进行染色体微阵列分析与全外显子组测序，对候选变异进行Sanger测序验证。结果:孕23周发现胎儿侧脑室呈进行性不对称增宽。染色体微阵列分析未见异常，全外显子组测序提示其 SMARCA4基因第19外显子存在c.2851G>A(p.G951R)新发杂合变异，判读为致病性变异。 结论:对于侧脑室进行性增宽的胎儿应考虑进行基因检测，以明确其遗传学病因及预后。

目的:探讨ARID2变异所致常染色体显性遗传Coffin-Siris综合征(CSS)的基因型及表型特征，以提高对该疾病的认识。方法:对1例在重庆医科大学附属儿童医院就诊的CSS患儿及其父母进行临床外显子测序，分析其基因型和表型。结果:患儿女性，2个月1 d，因"反复呕吐1个月余，阴道流血1次"入院，伴重度营养不良，特殊面容，双侧乳房早发育，处女膜突出伴阴道流血。基因检测结果提示患儿ARID2基因新发杂合变异c.1919delC(p.P640Lfs*7)，父母均未检测到位点变异；目前已报道ARID2变异引起CSS病例的临床表现存在异质性，主要以生长发育迟缓、智力障碍、喂养困难为特征，同时伴有骨骼畸形、行为异常、视力障碍等表现，内分泌异常少见报道。结论:对于临床上生长迟缓、特殊面容，伴喂养困难，不明原因阴道流血患者应警惕罕见遗传综合征可能，应尽早基因检测明确疾病的分子基础，ARID2c.1919delC(p.P640Lfs*7)为新报道的变异。

目的:分析2例无明显原因精神运动发育迟缓、面容异常的患儿的基因特征，加强对Coffin-Siris综合征(CSS)的认识与了解。方法:选取2019年7月至2021年1月因"发育迟缓"就诊于中国人民解放军联勤保障部队第九八〇医院新生儿科的2例CSS患儿，其中男性1例，女性1例，及其家系成员2代，共计7人作为研究对象。收集患儿及家庭成员的临床资料和家族史，对患儿进行详细的体格检查，完善实验室及相关辅助检查。对患儿及其父母进行全外显子组测序(WES)和基因组拷贝数变异测序(CNV-seq)，确认变异基因位点及拷贝数变异(CNV)。结果:患儿1为8月龄女性，存在小头畸形、房间隔缺损、第五指/趾侧弯、四肢肌张力低下。患儿2为2岁6个月男性，存在语言迟缓、社交障碍、毛发浓密，第五指无弯曲。基因检测发现患儿1在 ARID1B基因存在第8～21外显子杂合缺失，家系验证显示其父母均为野生型，考虑为新发变异。根据美国医学遗传学与基因组学学会(ACMG)和美国分子病理学会发布的序列变异解读标准和指南，该变异评级为致病性变异(PVS1＋PS2＋PM2_Supporting)。患儿2的 ARID1B基因存在1个杂合变异c.4263-6(IVS17)T>G，转录组测序结果显示该变异会影响正常剪接，致第17内含子中5 bp序列滞留，家系验证显示其父母均为野生型，考虑为新发变异。根据ACMG变异标准与指南，c.4263-6(IVS17)T>G评级为致病性变异(PS2＋PM2_Supporting＋PP3＋PS3)。 结论:利用WES和CNV-seq技术确诊了2例CSS患儿，发现的变异拓展了CSS新的致病基因变异谱，为家庭遗传咨询提供了可靠的依据。

Coffin-Siris综合征（Coffin-Siris syndrome，CSS）是一种以外貌异常、发育迟缓为特征的先天性多系统功能异常综合征，临床特征不典型。本文报道2例新生儿期起病的CSS患儿，通过全外显子组测序分析和全基因组测序明确诊断，以加强临床医生对该病的认识。

目的:对2例不相关的临床表现为发育迟缓和粗犷面容的患儿进行表型和基因变异分析，探讨表型和基因型的相关性，为家系遗传咨询提供依据。方法:收集2例患儿及其家系成员的临床资料和家族史，采用全外显子组测序分析患儿致病基因，确定可疑变异位点后对家系成员行Sanger测序验证。结果:两例患儿临床均表现为整体发育迟缓、粗犷面容、低张力、先天性心脏病、漏斗胸等，患儿1携带 ARID1B基因c.3586delC(p.Gln1196Serfs*15)杂合新发变异，患儿2携带 ARID1B基因c.4954_4957delACGT(p.Thr1652Glyfs*31)杂合新发变异，两个变异均未见既往研究报道，且均未见gnomAD数据库收录。 结论:明确了 ARID1B基因的无义变异为两个Coffin-Siris综合征1型患者的致病原因。进一步丰富了中国Coffin-Siris综合征1型患者的表型谱和突变谱，并为受累家庭的产前诊断提供依据。

总结1例6q25.3缺失致Coffin-Siris综合征1型患儿的临床资料及基因突变特点。患儿为7岁6个月女童，有喂养困难、反复感染、语言及运动发育迟缓、智力低下、喉软骨发育不良等表现，浓眉、牙齿稀疏、背部多毛，伴多动及攻击性行为、癫痫发作、共济失调。先证者染色体核型分析未见异常；基因组拷贝数变异测序（CNV-seq）示染色体6q25.3区域存在约4.27 Mb杂合缺失，包含ARID1B基因在内的17个基因，其父母CNV-seq无异常。家系全外显子基因测序示先证者ARID1B基因第1~20外显子全部缺失，父母为野生型。先证者临床症状较重，单倍剂量不足是先证者的遗传学病因。

Coffin-Siris 综合征(Coffin-Siris syndrome,CSS,OMIM 135900)是 1970 年由 Coffin 和 Siris 两位学者首先报道的一种常染色体显性遗传疾病[1],其典型的临床特征包括面部特征粗糙、不同程度的生长发育迟滞、多毛症、喂养困难、第五指/趾发育不全、听力障碍、癫痫发作等,此外还可合并有胃肠道、心脏、泌尿生殖道及中枢神经系统的畸形表现[2].

目的 分析不明原因智力障碍或发育迟缓患儿已知基因的新生点变异.方法 收集首都儿科研究所附属儿童医院神经内科门诊2015年9月至2017年4月就诊的120例智力障碍或发育迟缓患儿,采用目标基因捕获测序技术进行遗传病因诊断,根据美国医学遗传学与基因组学学会对基因变异解读的指南,利用多种生物信息学软件分析测序数据,结合患儿的表型,对明确或疑似致病性基因变异采用Sanger测序方法进行验证及父母传递分析,同时对新生点变异患儿的致病基因的生理功能及分子信号通路进行比较.结果 120例患儿中发现23例携带明确致病性新生点变异,新生点变异发生率为19.2％,23例患儿中男12例、女11例,年龄2个月～6岁6个月.早发性癫痫脑病5例,精神发育迟滞5、6、8、19、20、22、39型各1例,Weill-Marchesani综合征2型1例,Wiedemann-Steiner综合征1例,Coffin-Siris综合征2例,Rubinstein-Taybi综合征1例,GLUT1缺陷综合征1例,Rett综合征1例,心面皮肤综合征3型1例,神经退行性变伴脑铁沉积1例,胼胝体局部发育不全1例,先天性眼外肌纤维化1例,其中共发现了20种新突变.对其中6例新生点变异的携带者及其父母外周血DNA样本进行基于扩增子的深度测序,均未发现体细胞变异.20个致病基因主要参与染色质重塑、转录调控、自噬体装配、MAPK信号通路、DNA甲基化、钾离子及钠离子转运、细胞骨架装配及骨骼肌发育等,显著富集于以下几个生物学过程:Ras信号通路、转录因子结合及癌症相关信号通路等.结论 智力障碍或发育迟缓病因复杂,有害的新生点变异在不明原因智力障碍或发育迟缓疾病发生中具有重要作用,基于核心家系的目标外显子组捕获测序有助于患者的明确诊断和更多基因的发现.