目的:探讨胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂利拉鲁肽改善糖尿病大鼠胰岛素敏感性的可能机制。方法:雄性Wistar大鼠随机分为正常对照组(NC组)、利拉鲁肽对照组(LIR组)、糖尿病组(DM组)和糖尿病+利拉鲁肽组(DM+LIR组)。造模成功后检测各组大鼠血糖、血胰岛素、血脂水平，应用稳态模型评估法评价胰岛素抵抗指数，应用高胰岛素正糖钳夹试验评估胰岛素敏感性，并应用Western-blot检测胰岛组织中自噬标志物微管相关轻链蛋白(LC3)及p62蛋白的变化。结果:DM组与NC组及LIR组相比，血清总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白-胆固醇、空腹血糖、胰岛素水平、胰岛素抵抗指数均明显升高( P均<0.05)，而在DM+LIR组中，这些指标较DM组均有明显下降( P均<0.05)。胰岛素敏感性在DM组中明显降低，DM+LIR组中得到明显改善( P<0.01)。DM组胰岛LC3-Ⅱ/Ⅰ比值较NC组及LIR组升高，p62蛋白则表达下降。而经利拉鲁肽治疗后LC3-Ⅱ/Ⅰ比值进一步升高，p62蛋白表达则进一步下降。 结论:利拉鲁肽治疗可增强糖尿病大鼠胰岛自噬功能及胰岛素敏感性。

目的:观察人脐带间充质干细胞（UC-MSCs）对2型糖尿病（T2DM）小鼠胰岛功能的影响及其对NOD样受体家族核苷酸结合寡聚化结构域样受体3（NLRP3）炎性体和自噬过程的调节作用。方法:实验研究。选取20只8周龄雄性C57BL/6J小鼠，分为正常对照组（ n=5）和高脂喂养建模组（ n=15）；T2DM建模成功的小鼠进一步分为糖尿病组（ n=7）和UC-MSCs治疗组（ n=7）。UC-MSCs治疗组每周给予1次UC-MSCs（1×10 6/0.2 ml磷酸盐缓冲液）尾静脉输注治疗，共治疗4周；糖尿病组注射等量生理盐水，正常对照组不予处理。治疗结束后1周各组小鼠行腹腔糖耐量和胰岛素耐量试验检测糖耐量和胰岛素敏感性变化；采用免疫荧光染色法观察胰岛结构改变并检测胰岛中白细胞介素1β（IL-1β）和胰十二指肠同源框因子1（PDX-1）的表达。体外用脂多糖和三磷酸腺苷对小鼠骨髓诱导的原代巨噬细胞进行刺激（处理组）后，与UC-MSCs进行Transwell共培养实验24 h（治疗组），采用酶联免疫吸附法检测各组上清液中IL-1β的分泌水平，采用免疫荧光染色检测NLRP3炎性体和自噬相关蛋白的表达。统计学分析采用单因素方差分析及重复测量方差分析。 结果:体内实验表明，与糖尿病组相比，UC-MSCs治疗组小鼠胰岛结构部分修复，糖耐量和胰岛素敏感性均改善（均 P<0.05），共聚焦显微镜下观察胰岛中PDX-1表达增高，IL-1β的表达水平降低。体外实验表明，相较于处理组，治疗组中巨噬细胞分泌的IL-1β水平降低［（85.9±74.6）比（883.4±446.2）pg/ml， P=0.001］，共聚焦显微镜下观察NLRP3炎性体的表达降低，自噬底物蛋白P62表达降低，微管相关蛋白轻链β3（LC3B）、自噬效应蛋白Beclin-1表达增高。 结论:UC-MSCs可降低T2DM小鼠胰岛炎症水平，保护胰岛功能，可能与UC-MSCs抑制巨噬细胞NLRP3炎性体的活性，增强自噬水平有关。

目的:探讨外周血CD4 +、CD8 +T淋巴细胞水平对成人隐匿性自身免疫糖尿病(latent autoimmune diabetes in adults, LADA)患者胰岛β细胞功能的影响。 方法:选择2020年1月至2022年1月庐江县人民医院收治的LADA患者87例作为研究对象；另选择同期健康体检者80例作为对照组。应用全自动生化分析仪测定空腹血糖(fasting blood glucose, FBG)水平，采用亲和层析微注法测定糖化血红蛋白A1c(hemoglobin A1c, HbA1c)水平；采用化学发光免疫分析法测定空腹C肽水平；采用稳态模型计算胰岛β细胞功能指数(homeostasis model assessment-β，HOMA-β)和胰岛素抵抗指数(homeostasis model assessment-index resistance, HOMA-IR)；采用流式细胞术测定CD4 +、CD8 +T淋巴细胞水平。比较两组上述指标差异并采用Pearson分析CD4 +和CD8 +T淋巴细胞与FBG、HbA1c、空腹C肽、HOMA-β和HOMA-IR相关性。 结果:LADA组FBG和HbA1c高于对照组[(9.42±1.76)mmol/L比(5.17±0.68)mmol/L，(10.34±2.48)%比(5.64±1.26)%， t＝20.25、15.24， P值均<0.05]，空腹C肽低于对照组[(1.14±0.39)μg/L比(2.41±0.57)μg/L， t＝16.92， P<0.05]。LADA组HOMA-β低于对照组[(65.87±21.42)比(97.42±18.28)， t＝10.20， P<0.05]，而HOMA-IR高于对照组[(2.12±0.43)比(1.02±0.29)， t＝19.21， P<0.05]。LADA组CD4 +T淋巴细胞高于对照组[(42.42±7.85)%比(38.89±7.27)%， t＝3.01， P<0.05]，而CD8 +T淋巴细胞低于对照组[(32.26±5.53)%比(35.01±4.57)%， t＝3.49， P<0.05]。经Pearson分析显示，CD4 +T淋巴细胞水平与FBG、HbA1c和HOMA-IR呈线性正相关( r＝0.46、0.53、0.45， P值均<0.05)，而与空腹C肽和HOMA-β呈线性负相关( r＝－0.62、－0.59， P值均<0.05)；CD8 +T淋巴细胞水平与FBG、HbA1c和HOMA-IR呈线性负相关( r＝－0.42、－0.46、－0.52， P值均<0.05)，而与空腹C肽和HOMA-β呈线性正相关( r＝0.56、0.44， P值均<0.05)。 结论:LADA患者CD4 +T淋巴细胞水平升高，而CD8 +T淋巴细胞水平降低，且与胰岛β细胞功能密切相关，T淋巴细胞亚群失衡可能介导了胰岛β细胞的损伤。

目的:观察2型糖尿病（T2DM）小鼠胰腺和大脑组织β淀粉样蛋白（Aβ）随T2DM病程进展的表达情况。方法:36只对照组小鼠及36只T2DM小鼠通过简单随机化分组各分为6组：13周龄组、16周龄组、19周龄组、22周龄组、25周龄组、28周龄组。从13周龄开始，每隔3周处死一组小鼠，总共观察时间为13~28周。采用免疫组织化学染色法和酶联免疫吸附测定（ELISA）法观察T2DM小鼠Aβ在胰腺和大脑组织的分布及表达情况；通过Western blotting和ELISA法观察淀粉样前体蛋白（APP）以及β位点APP裂解酶-1（BACE-1）的表达情况。两组间比较采用 t检验，多组间比较采用单因素方差分析。采用Spearman相关性分析法分析胰腺Aβ含量与稳态模型评估胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）和胰岛素/胰岛素原比值之间的相关性。 结果:随着T2DM小鼠病程的进展，与对照组小鼠相比，T2DM小鼠胰腺胰岛及大脑海马区Aβ沉积逐渐加重（ P<0.05）。T2DM小鼠胰腺和大脑海马组织中Aβ的含量随病程进展呈一致的逐渐升高的趋势（ P<0.05）。两种组织中APP和BACE-1的表达水平随病程进展呈一致的先升高后下降的趋势（ P<0.05）。Spearman相关性分析结果显示，随着病程进展，T2DM组小鼠的胰岛功能水平逐渐下降，并且与逐渐增加的胰腺Aβ沉积具有相关性，其中，HOMA-IR和胰岛素/胰岛素原与胰腺Aβ沉积的相关系数分别为0.837 0和0.728 1（ P<0.001）。 结论:T2DM小鼠胰腺和大脑组织Aβ随病程进展的表达水平存在同步变化的现象。

目的:探讨严重烧伤小鼠肠-胰岛轴功能的变化及其作用。方法:该研究为实验研究。将90只雄性8~10周龄C57BL/6J小鼠按随机数字表法分为假伤组和烧伤组（每组45只小鼠），于烧伤组小鼠背部制备30%体表总面积Ⅲ度烫伤（以下称烧伤）创面，假伤组小鼠模拟致假伤。伤后24 h，检测空腹血糖（样本数为12）后，行腹腔糖耐量实验和口服糖耐量实验，并绘制血糖浓度-时间变化曲线，计算曲线下面积（样本数为6）；分别于腹腔注射或灌胃给予葡萄糖溶液前及腹腔注射或灌胃给予葡萄糖溶液后30、60、120 min从心脏取血，采用酶联免疫吸附测定（ELISA）法检测血浆胰岛素和胰高血糖素样肽1（GLP-1）水平（样本数为3）；取每组3只小鼠回肠组织，行免疫荧光染色及原位末端标记染色检测肠道L细胞GLP-1表达及凋亡水平；提取每组6只小鼠胰岛行葡萄糖刺激的胰岛素分泌实验，分别经低糖（2.8 mmol/L葡萄糖）和高糖（16.7 mmol/L葡萄糖）孵育后取上清液，采用ELISA法检测胰岛素水平。取36只雄性8~10周龄C57BL/6J小鼠，按随机数字表法分为假伤组、烧伤组和烧伤+艾塞那肽4（Ex-4）组（每组12只小鼠），对假伤组和烧伤组小鼠行同前对应处理，将烧伤+Ex-4组小鼠同烧伤组小鼠致伤后给予其GLP-1受体激动剂Ex-4。伤后24 h，提取小鼠胰岛，采用蛋白质印迹法检测重链结合蛋白（BIP）、蛋白激酶R样内质网激酶（PERK）、磷酸化PERK（p-PERK）、真核翻译起始因子2α（eIF2α）、磷酸化eIF2α（p-eIF2α）和CCAAT/增强子结合蛋白同源蛋白（CHOP）的蛋白表达并计算p-PERK/PERK、p-eIF2α/eIF2α比值（样本数为3），采用流式细胞术检测胰岛细胞凋亡率（样本数为3），同前行葡萄糖刺激的胰岛素分泌实验以检测上清液中胰岛素水平（样本数为6）。结果:伤后24 h，烧伤组小鼠空腹血糖为（7.3±1.0）mmol/L，显著高于假伤组的（5.1±0.6）mmol/L（ t=6.36， P<0.05）。伤后24 h，在腹腔糖耐量实验和口服糖耐量实验中，烧伤组小鼠血糖浓度-时间变化曲线下面积均显著大于假伤组（ t值分别为4.32、6.03， P<0.05）；与假伤组相比，烧伤组小鼠经腹腔注射给予葡萄糖溶液前血浆胰岛素水平及经腹腔注射或灌胃给予葡萄糖溶液前血浆GLP-1水平均显著降低（ P<0.05），经腹腔注射或灌胃给予葡萄糖溶液后30、60、120 min血浆胰岛素水平及经灌胃给予葡萄糖溶液后30、60 min血浆GLP-1水平均显著降低（ P<0.05）。伤后24 h，与假伤组相比，烧伤组小鼠肠道L细胞GLP-1表达水平显著降低（ t=7.74， P<0.05），凋亡水平显著升高（ t=14.28， P<0.05）。伤后24 h，烧伤组小鼠经高糖孵育的胰岛上清液中胰岛素水平为（8.5±0.4）ng/mg，显著低于假伤组的（15.7±0.3）ng/mg（ t=18.68， P<0.05）。伤后24 h，与假伤组相比，烧伤组小鼠胰岛中BIP、p-PERK/PERK、p-eIF2α/eIF2α和CHOP的蛋白表达水平均显著升高（ P<0.05）；与烧伤组相比，烧伤+Ex-4组小鼠胰岛中BIP、p-PERK/PERK、p-eIF2α/eIF2α和CHOP的蛋白表达水平均显著降低（ P<0.05）。伤后24 h，烧伤组小鼠胰岛细胞凋亡率为（32.0±3.0）%，显著高于假伤组的（10.3±2.5）%（ P<0.05）；烧伤+Ex-4组小鼠胰岛细胞凋亡率为（20.0±3.6）%，显著低于烧伤组（ P<0.05）。伤后24 h，烧伤组小鼠经高糖孵育的胰岛上清液中胰岛素水平显著低于假伤组（ P<0.05），烧伤+Ex-4组小鼠经高糖孵育的胰岛上清液中胰岛素水平显著高于烧伤组（ P<0.05）。 结论:严重烧伤后小鼠肠-胰岛轴功能障碍，肠道L细胞凋亡增多、GLP-1合成及分泌减少，胰岛细胞发生内质网应激、凋亡增多，葡萄糖刺激的胰岛素分泌减少；GLP-1受体激动剂Ex-4能保护严重烧伤小鼠胰岛细胞功能，可能通过减轻内质网应激降低胰岛细胞凋亡水平，促进胰岛素分泌。

免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors, ICPis)通过阻断免疫抑制分子，重新激活效应T细胞特异性杀伤肿瘤细胞的功能，发挥抗肿瘤作用。ICPis通过调控免疫应答杀伤肿瘤的同时，过度活化的免疫细胞也可能导致机体产生自身免疫损伤，即免疫相关不良反应(immune-related adverse events, irAEs)。内分泌不良反应是最为常见的不良反应之一，主要涉及垂体、甲状腺、胰腺、肾上腺等内分泌腺体，引起相应的内分泌功能紊乱。ICPis致内分泌腺体损伤是临床医学技术发展带来的新问题，很多临床医生对其诊治存在诸多疑惑。国内外虽已陆续推出多个指南/共识，但目前国内尚无针对ICPis引起的内分泌系统免疫相关不良反应的诊治流程和共识。为规范和提高临床诊治水平，中华医学会内分泌学分会免疫内分泌学组组织专家根据国内外专家共识和相关临床研究，综合肿瘤学、免疫学专家意见后撰写制订本共识，以供在临床实践和临床研究中参考。

目的:研究生酮饮食(KD)对db/db小鼠胰岛β细胞去分化的影响。方法:选用8周龄2型糖尿病小鼠模型db/db雄性小鼠，适应性喂养3周后，分为正常喂养组(ND)、生酮饮食组(KD)、75%热量限制组(CR)，另将8周龄C57BL/6雄性小鼠作为正常对照组(C)，以标准饲料喂养。C、ND组自由进食标准饲料，KD组自由进食生酮饲料，CR组作为阳性对照组，每日以ND组75%的热量进食标准饲料。不同饮食干预4周后，检测各组小鼠体重、空腹血糖、空腹胰岛素、糖耐量及血β-羟丁酸水平；苏木精-伊红染色观察小鼠胰腺组织内胰岛的形态和结构；免疫荧光共染观察小鼠胰岛β细胞特异性转录因子的表达。结果:饮食干预4周后，与ND组相比，KD组小鼠空腹血糖、胰岛素和葡萄糖曲线下面积显著降低( P<0.05)；KD组胰岛形态和结构较规整，胰岛细胞数量增加；胰腺免疫荧光共染显示KD恢复胰岛β细胞的数量和排列及胰岛β/α细胞比例，恢复胰腺十二指肠同源盒-1等β细胞特异性转录因子的表达。 结论:KD可降低db/db小鼠的空腹血糖和胰岛素，改善糖耐量，可能与其能够恢复β细胞特异性转录因子的表达，逆转胰岛β细胞去(转)分化有关。

目的:比较利拉鲁肽与贝那鲁肽辅助治疗2型糖尿病(T2DM)伴非酒精性脂肪肝(NAFLD)的临床疗效。方法:选取大同市第五人民医院2017年1月至2019年1月收治的T2DM伴NAFLD患者共110例，采用随机数字表法分为对照组(55例)和观察组(55例)，在二甲双胍基础上分别辅以利拉鲁肽和贝那鲁肽皮下注射治疗，比较两组治疗前后体质量指数(BMI)、腰围、空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2 h PG)、糖化血红蛋白(HbA1c)、空腹胰岛素(FINS)释放水平、胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)、总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、脂肪受控衰减参数(CAP)及肝脏硬度(LSM)水平。结果:两组治疗后BMI、腰围、FBG、2 h PG、HbA1c、FINS、HOMA-IR、血脂指标、ALT、AST、CAP及LSM水平均显著优于治疗前( t＝3.17，3.80；4.95，5.66；3.41，3.50；3.85，5.06；4.43，4.60；3.55，4.17；3.91，4.07；3.26，3.59；4.10，5.27；4.01，4.89；3.62，3.20；3.97，4.62；4.01，5.37；4.66，5.13；4.95，5.87；均 P<0.05)；对照组治疗后BMI、腰围、2 h PG、ALT、AST、CAP及LSM分别为(22.01±0.98)kg/m 2、(1.63±0.38)cm、(7.04±1.71)mmol/L、(39.31±4.92)U/L、(31.40±4.94)U/L、(197.48±36.39)dB/m、(7.42±1.34)kPa，观察组治疗后BMI、腰围、2 h PG、ALT、AST、CAP及LSM分别为(19.87±0.76)kg/m 2、(0.89±0.21)cm、(6.29±1.10)mmol/L、(36.17±3.16)U/L，(28.63±3.59)U/L、(152.77±30.18)dB/m、(6.17±1.06)kPa，观察组治疗后BMI、腰围、2 h PG、ALT、AST、CAP及LSM均显著低于对照组( t＝2.74、3.55、2.81、3.02、2.76、2.89、3.15，均 P<0.05)。 结论:相较于利拉鲁肽，贝那鲁肽辅助治疗T2DM伴NAFLD可有效减轻体质量，改善餐后血糖水平，保护肝脏功能，并有助于抑制肝脏脂肪沉积。

目的:基于全转录组测序技术，探讨母鼠孕期和哺乳期低蛋白饮食对子代雌鼠胰岛功能的影响及其可能机制。方法:33只C57BL/6J雌鼠受孕当日按照随机数表法分为两组，在整个孕期及哺乳期分别予以对照饮食（蛋白质22%）（13只）和低蛋白饮食（20只）（蛋白质9%）干预。哺乳期结束后，所有子代予以标准饮食。根据母代的喂养方式，将其雌性子代分为对照饮食组（CD组，20只）和低蛋白饮食组（LPD组，20只）。收集子代雌鼠体重和空腹血糖（FPG），采用腹腔内注射葡萄糖耐量实验（IPGTT）及同步血清胰岛素释放实验（IRT）、腹腔内注射胰岛素耐量实验（IPITT）评估子代胰岛功能及其胰岛素敏感性，采用全转录组测序法对两组胰岛组织中差异表达的长链非编码RNA（LncRNA）进行靶基因预测，采用生物信息学分析法对这些靶基因与测序得到的差异信使RNA（mRNA）进行分析，采用实时荧光定量PCR（qRT-PCR）及蛋白免疫印迹法对生信分析结果进行实验验证，对mRNA及LncRNA预测靶基因的共同差异基因乳酸脱氢酶A（ Ldha）进行免疫荧光染色并构建LncRNA Gm38850敲减的Min6细胞模型以研究Gm38850对胰岛功能的影响及其与Ldha的调控关系。采用两独立样本 t检验或校正 t检验进行组间比较。 结果:与CD组相比，LPD组子代雌鼠在第17周龄时出现糖耐量受损（ P<0.05）和胰岛素释放减少（ P<0.05），但两组间空腹血糖及IPITT血糖的曲线下面积差异均无统计学意义（ P>0.05）。全转录组测序筛选出两组子代雌鼠胰岛细胞间差异表达mRNA共55个（42个上调，13个下调）；差异表达LncRNA共4个（均下调）。通路富集分析提示，这些差异表达RNA主要与丙酮酸代谢、白细胞介素-17信号通路、胰高糖素途径、晚期糖基化终产物及其受体（AGE-RAGE）信号通路及缺氧诱导因子-1（HIF-1）信号通路等生物学功能相关。胰腺组织qRT-PCR验证测序差异表达倍数前9的mRNA表达情况，结果与生信分析结果趋势一致；免疫荧光染色结果显示，与CD组相比，LPD组子代雌鼠胰岛Ldha表达上调（ P<0.05）。Min6细胞敲减LncRNA Gm38850后细胞Ldha表达上调（ P<0.05），且敲减Gm38850的Min6细胞葡萄糖刺激的胰岛素分泌减少（ P<0.05）。 结论:母鼠孕期及哺乳期低蛋白饮食会导致子代雌鼠成年后的胰岛功能受损，胰岛的表观遗传学改变可能是导致这一结果的机制之一。

目的:从阔褶水蛙皮肤分泌物中发现新型蛙皮素多肽，并鉴定其对胰岛细胞的促胰岛素分泌作用。方法:通过电刺激法提取阔褶水蛙皮肤分泌物，以分子克隆大量制备蛙皮素多肽单链并测序。通过固相合成法合成已知序列多肽QUB2995，并以反相高效液相色谱(HPLC)纯化合成多肽，通过基质辅助激光解析飞行时间质谱(MALDI-TOF)确认合成多肽是否为之前发现的新型多肽QUB2995。用qPCR以及ELISA检测QUB2995对小鼠胰岛细胞MIN6及大鼠胰岛细胞INS-1的促胰岛素分泌作用。结果:通过分子克隆技术，在亚洲阔褶水蛙的皮肤分泌物中发现了一种新型蛙皮素多肽，命名为QUB2995(GAFGDFLKGAAKAGALKILSIAQCKLSGTC)。该蛙皮素多肽对小鼠胰岛细胞MIN6及大鼠胰岛细胞INS-1具有显著的促进胰岛细胞增殖以及胰岛素分泌作用，在10 -5 mol/L浓度下效果最为显著。 结论:从阔褶水蛙中发现了新型蛙皮素多肽并命名为QUB2995，其对小鼠胰岛MIN6及大鼠胰岛INS-1细胞具有显著促胰岛素分泌作用，显示出作为治疗糖尿病药物的潜在价值。