过去一年,晚期非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)多个临床研究报道更新了研究结果,晚期NSCLC治疗迎来了更多治疗选择、更优疗效及安全性.基于2023年3月-2024年2月的证据,中国临床肿瘤学会(Chinese Society of Clinical Oncology,CSCO)更新指南为《中国临床肿瘤学会(CSCO)非小细胞肺癌诊疗指南2024》.该版针对晚期部分的更新包括:EGFR敏感突变、EGFR20号外显子插入、ALK融合、ROS1融合、BRAF V600突变、MET 14外显子跳跃突变、RET融合、HER2突变的治疗部分,以及无驱动基因晚期NSCLC免疫单药治疗及抗体偶联药物(antibody-drug conjugate,ADC)部分.本文将对2024年CSCO NSCLC诊疗指南中有关晚期治疗的这些更新进行详细解读.

驱动基因阳性晚期非小细胞肺癌既往被认为是免疫治疗"禁区"，但随着对靶向药物免疫调节作用的深入认识及临床证据不断生成，免疫治疗有望为驱动基因阳性晚期非小细胞肺癌带来新希望。共识在《晚期驱动基因阳性非小细胞肺癌免疫治疗专家共识(2022版)》的基础上，由共识专家组结合最新循证医学证据和临床实践，通过共识更新研讨会共同制定。专家组经充分研讨在3个临床问题上形成新的共识，不推荐免疫检查点抑制剂(ICIs)用于治疗间变性淋巴瘤激酶酪氨酸激酶抑制剂(TKI)耐药后非小细胞肺癌患者，推荐人表皮生长因子受体2突变患者使用以ICIs为基础的治疗策略，推荐MET14外显子跳跃突变患者在靶向治疗耐药或不可及时使用以ICIs为基础的治疗策略。同时，随着临床证据的不断积累，专家组也调整了3条共识意见的推荐级别，对于表皮生长因子TKI耐药后发生广泛进展患者使用ICIs联合抗血管治疗调整为强推荐，对于晚期KRAS突变和BRAF突变非小细胞肺癌患者的ICIs治疗分别调整为一致推荐和强推荐。共识结合国内外驱动基因阳性晚期非小细胞肺癌免疫治疗的最新进展及专家组广泛认可的临床经验，旨在为中国临床医师的免疫治疗临床实践提供规范化引导。

非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）中MET异常（MET alteration）包括MET基因第14号外显子跳跃突变（MET 14跳突）、MET基因扩增、MET基因点突变（主要是激酶区突变）、MET基因融合及MET蛋白过表达等。NSCLC患者中MET 14跳突的发生率为0.9%~4.0%，目前国内外已有针对MET 14跳突的靶向药物获批上市，晚期NSCLC患者应进行包含MET 14跳突的检测以筛选MET抑制剂靶向治疗获益人群；原发MET基因扩增在NSCLC患者中的发生率为1%~5%，继发MET基因扩增在表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）耐药患者中发生率为5%~50%，在间变性淋巴瘤激酶TKI耐药患者中发生率约为13%；MET蛋白过表达在NSCLC患者的发生率为13.7%~63.7%。关于MET基因扩增和MET蛋白过表达的多项临床试验正在进行中，显示出其在MET抑制剂临床治疗中作为生物标志物具有重要指导价值。准确检测MET异常是实施MET抑制剂治疗的前提，因MET异常形式和检测方法多，临床检测中面临的问题和挑战多，故需进一步梳理和规范。本编写组结合临床实践经验、文献阅读并组织专家讨论，针对MET异常的3种主要类型（MET 14跳突、MET基因扩增和MET蛋白过表达）制定了本共识，以期指导临床MET检测的实践。

MET14外显子（METex14）跳跃突变是非小细胞肺癌（NSCLC）的独立驱动基因。有3%~4%的NSCLC患者携带METex14跳跃突变，此类患者预后差，对于传统化疗、免疫治疗反应欠佳。高选择性MET抑制剂如卡马替尼、特泊替尼、赛沃替尼等在临床试验中显示出良好的有效性及安全性数据，为METex14跳跃突变患者带来新的治疗选择。

MET基因是一种原癌基因，其编码的MET蛋白具有酪氨酸激酶活性。当MET蛋白与其配体(肝细胞生长因子)结合后，能够诱导MET二聚化并激活下游信号通路，在肿瘤形成及转移中发挥至关重要的作用。赛沃替尼为一种特异性靶向MET蛋白的酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，可选择性抑制MET激酶的磷酸化，对MET异常的肿瘤有明显抑制作用。赛沃替尼已于2021年6月22日在中国获得批准上市，用于治疗MET 14外显子跳跃突变的晚期非小细胞肺癌。MET TKI对于MET基因扩增或MET蛋白过表达的晚期实体瘤患者同样有效，相关的注册临床研究正在进行中。在应用赛沃替尼治疗期间，常见的不良反应包括恶心、呕吐、外周水肿、发热以及肝不良反应等。赛沃替尼相关不良反应管理的中国多学科专家共识基于全国范围的2轮广泛调研，旨在指导临床医师合理使用赛沃替尼，科学防治各种不良反应，提高患者的临床获益和生活质量。

目的:观察非小细胞肺癌(NSCLC)患者的驱动基因突变情况及与临床特征的关系。方法:本研究为观察性研究，采用非随机抽样的方法收集2021年1月至2022年10月就诊于甘肃省人民医院呼吸与危重症医学科的143例NSCLC患者为研究对象，采用多重扩增受阻突变系统-聚合酶链反应方法对10种驱动基因进行联合检测，包括表皮生长因子受体(EGFR)、间变性淋巴瘤激酶(ALK)、c-ros原癌基因1酪氨酸激酶基因(ROS1)、鼠类肉瘤滤过性毒素致癌同源体B1(BRAF)、人表皮生长因子受体2(HER2)、Kirsten鼠肉瘤病毒癌基因(KRAS)、成神经细胞瘤鼠肉瘤癌基因(NRAS)、编码磷脂酰基醇-3激酶催化亚单位基因(PIK3CA)、转染重排原癌基因(RET)和间质-上皮细胞转化因子(MET)外显子14跳跃，观察10种驱动基因的突变情况，并对其与临床特征的关系进行统计学分析，采用逐步法行多因素logistic回归分析NSCLC患者发生EGFR基因突变的影响因素。结果:143例NSCLC患者的10种驱动基因突变的总阳性率为51.75%(74/143)，EGFR突变、ALK融合、KRAS突变、BRAF突变、HER2突变、ROS1融合、RET融合、PIK3CA突变的阳性率分别为37.76%(54/143)、4.90%(7/143)、4.20%(6/143)、1.40%(2/143)、1.40%(2/143)、1.40%(2/143)、1.40%(2/143)、0.70%(1/143)，NRAS突变和MET外显子14跳跃突变均未检出。驱动基因多位点共存突变包括EGFR突变5例、ALK融合6例、KRAS突变6例、BRAF突变2例、HER2突变2例、ROS1融合2例，双驱动基因共存突变包括KRAS突变与RET融合、KRAS突变与PIK3CA突变共存各1例。女性患者EGFR基因突变率高于男性患者[55.17%(32/58)比25.88%(22/85)]，年龄<65岁患者EGFR基因突变率高于年龄≥65岁患者[48.61%(35/72)比26.76%(19/71)]，无吸烟史患者EGFR基因突变率高于有吸烟史患者[44.58%(37/83)比28.33%(17/60)]，腺癌患者EGFR基因突变率高于非腺癌患者[44.54%(53/119)比4.17%(1/24)]，有远处转移患者EGFR基因突变率高于无远处转移患者[43.27%(45/104)比23.08%(9/39)]，差异均有统计学意义(均 P<0.05)。女性、年龄<65岁是NSCLC患者发生EGFR基因突变的独立危险因素( OR＝1.217，95% CI：1.636~6.977， P＝0.001； OR＝0.895，95% CI：1.181~5.071， P＝0.016)。 结论:在NSCLC患者中EGFR基因的突变率最高，女性、年龄<65岁是NSCLC患者发生EGFR基因突变的独立危险因素。

目的:总结肺肉瘤样癌（PSC）患者的临床特征、治疗及转归，以提高临床对PSC的认识。方法:回顾性分析2015年1月1日至2023年11月30日，在北京协和医院住院诊治、经病理确诊为PSC患者43例的临床资料，其中男32例，女11例，年龄26~87（62.79±9.59）岁。根据是否行根治性切除手术分为可手术切除组和不可手术组，比较2组患者肿瘤的特点及治疗方式。通过Kaplan-Meier法绘制生存曲线比较2组患者的预后。结果:纳入的43例PSC患者中31例吸烟。肿瘤以周围型更常见，影像多以实性软组织团块影为主要表现，14例肿块最大径>5 cm。在23例完善NGS基因检测的患者中，KRAS突变率为43.5%，TP53突变率30.4%，MET突变率为8.7%，均为MET-14外显子跳跃突变。13例进行了PD-L1表达检测，其中10例高表达。43例平均OS为24.6个月（13.0~52.7个月）。其中，22例行根治性肺叶切除加纵隔淋巴结清扫术，13例随访期间出现术后复发，7例死亡；平均DFS为12.3个月，未达到平均OS，1年OS率为77.3%。21例处于不可手术切除的局部晚期或晚期，15例死亡；平均PFS为2.5个月，平均OS为6.2个月，1年OS率为42.9%。17例接受了免疫治疗，1例接受了MET抑制剂谷美替尼靶向治疗。结论:PSC在老年、吸烟、男性中发生率更高，是一种恶性程度高、预后较差的NSCLC，基于其分子生物学的特征，可进行PD-L1和肿瘤分子检测来指导治疗。

MET14外显子(METex14)跳跃突变的分子机制主要是METex14跳跃导致c-Cbl酪氨酸结合位点丢失，从而引起蛋白酶体介导的MET蛋白降解率降低，使MET信号持续激活，最终导致肿瘤发生。METex14跳跃突变在非小细胞肺癌中的发生率为3%～4%。作用于METex14跳跃突变的药物包括克唑替尼、卡马替尼、特泊替尼、沃利替尼等，且客观缓解率均较高，安全性良好。但是由于存在基因扩增、第二位点突变、旁路激活和病理类型转化等，经靶向药物治疗后出现药物耐药需引起注意。

为进一步规范中国肺癌的防治措施、提高肺癌的诊疗水平、改善患者的预后、为各级临床医务人员提供专业的循证医学建议，中华医学会肿瘤学分会组织呼吸内科、肿瘤内科、胸外科、放疗科、影像科和病理科专家，经过共识会议制定了《中华医学会肺癌临床诊疗指南(2023版)》。2023版更新内容包括在筛查部分删除了根据高加索人群流调所确定的肺癌高危人群特征(长期重度吸烟)，保留基于中国人群流调确认的肺癌高危人群特征，并建议筛查机构通过完整的说明及介绍使筛查人群充分了解肺癌筛查的益处和局限性。病理部分在组织标本诊断原则中增加了4种神经内分泌肿瘤(典型类癌、不典型类癌、大细胞神经内分泌癌、小细胞肺癌)的病理特点。在外科部分，根据相关临床研究的结果(CALGB140503、JCOG0802、JCOG1211)，提出了对于部分外周型病灶可有更多的术式选择。在内科部分，更新内容包括免疫新辅助使得早中期非小细胞肺癌患者的预后大幅改善。在中晚期非小细胞肺癌的治疗中，放化疗后的免疫巩固有了更多的选择，晚期非小细胞肺癌常见的敏感突变基因如表皮生长因子受体突变、间变性淋巴瘤激酶融合和少见靶点如MET外显子14跳跃突变、RET融合、ROS1融合、NTRK融合等都有相应的药物相继获批，使得医师和患者有了更多的选择。此外，多个免疫检查点抑制剂在晚期非小细胞肺癌和小细胞肺癌的治疗中相继获批并写入指南，使得晚期肺癌患者的生存进一步得到了提高。指南以国家批准的应用指征为原则，以国内实际可应用的药品为基础，结合国际指南推荐意见和中国临床实践现状，整合近年来肺癌筛查、诊断、病理、基因检测、免疫分子标志物检测和治疗手段以及随访等诊治方面的最新循证医学证据，旨在为各级临床医师、影像、检验、康复等专业人员提供合理的推荐建议。

为进一步规范中国肺癌的防治措施、提高肺癌的诊疗水平、改善患者的预后、为各级临床医务人员提供专业的循证医学建议，中华医学会肿瘤学分会组织呼吸内科、肿瘤内科、胸外科、放疗科、影像科和病理科专家，经过共识会议制定了《中华医学会肺癌临床诊疗指南（2023版）》。2023版更新内容包括在筛查部分删除了根据高加索人群流调所确定的肺癌高危人群特征（长期重度吸烟），保留基于中国人群流调确认的肺癌高危人群特征，并建议筛查机构通过完整的说明及介绍使筛查人群充分了解肺癌筛查的益处和局限性。病理部分在组织标本诊断原则中增加了4种神经内分泌肿瘤（典型类癌、不典型类癌、大细胞神经内分泌癌、小细胞肺癌）的病理特点。在外科部分，根据相关临床研究的结果（CALGB140503、JCOG0802、JCOG1211），提出了对于部分外周型病灶可有更多的术式选择。在内科部分，更新内容包括免疫新辅助使得早中期非小细胞肺癌患者的预后大幅改善。在中晚期非小细胞肺癌的治疗中，放化疗后的免疫巩固有了更多的选择，晚期非小细胞肺癌常见的敏感突变基因如表皮生长因子受体突变、间变性淋巴瘤激酶融合和少见靶点如MET外显子14跳跃突变、RET融合、ROS1融合、NTRK融合等都有相应的药物相继获批，使得医师和患者有了更多的选择。此外，多个免疫检查点抑制剂在晚期非小细胞肺癌和小细胞肺癌的治疗中相继获批并写入指南，使得晚期肺癌患者的生存进一步得到了提高。指南以国家批准的应用指征为原则，以国内实际可应用的药品为基础，结合国际指南推荐意见和中国临床实践现状，整合近年来肺癌筛查、诊断、病理、基因检测、免疫分子标志物检测和治疗手段以及随访等诊治方面的最新循证医学证据，旨在为各级临床医师、影像、检验、康复等专业人员提供合理的推荐建议。