MET14外显子（METex14）跳跃突变是非小细胞肺癌（NSCLC）的独立驱动基因。有3%~4%的NSCLC患者携带METex14跳跃突变，此类患者预后差，对于传统化疗、免疫治疗反应欠佳。高选择性MET抑制剂如卡马替尼、特泊替尼、赛沃替尼等在临床试验中显示出良好的有效性及安全性数据，为METex14跳跃突变患者带来新的治疗选择。

MET基因是一种原癌基因，其编码的MET蛋白具有酪氨酸激酶活性。当MET蛋白与其配体(肝细胞生长因子)结合后，能够诱导MET二聚化并激活下游信号通路，在肿瘤形成及转移中发挥至关重要的作用。赛沃替尼为一种特异性靶向MET蛋白的酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，可选择性抑制MET激酶的磷酸化，对MET异常的肿瘤有明显抑制作用。赛沃替尼已于2021年6月22日在中国获得批准上市，用于治疗MET 14外显子跳跃突变的晚期非小细胞肺癌。MET TKI对于MET基因扩增或MET蛋白过表达的晚期实体瘤患者同样有效，相关的注册临床研究正在进行中。在应用赛沃替尼治疗期间，常见的不良反应包括恶心、呕吐、外周水肿、发热以及肝不良反应等。赛沃替尼相关不良反应管理的中国多学科专家共识基于全国范围的2轮广泛调研，旨在指导临床医师合理使用赛沃替尼，科学防治各种不良反应，提高患者的临床获益和生活质量。

1例间质-上皮细胞转化因子(MET)14外显子跳跃突变的Ⅳ期肺腺癌患者服用MET酪氨酸激酶抑制剂(TKI)赛沃替尼8.5个月后疾病进展(PD),耐药基因检测提示出现新的MET 19外显子D1228E及表皮生长因子受体(EGFR)21外显子L858R错义突变.遂将治疗方案改为EGFR-TKI奥希替尼联合克唑替尼治疗,23天后临床症状加重,复查CT提示PD.经多学科诊疗(MDT)讨论,将三线治疗方案改为以铂类为基础的化疗联合免疫治疗,期间最佳疗效评价为部分缓解(PR),无进展生存期为6.4个月.目前,对于MET-TKIs耐药后新发二次突变合并EGFR突变的患者尚无标准治疗方案,本案例为此类患者提供了一种可供参考的后续治疗方案.

病例报告1 临床资料患者,男,63 岁,吸烟指数 400. 2018 年 12 月 28日因"体检发现CEA升高"于广州市第一人民医院就诊.结合影像学检查、穿刺活检病理、免疫组化(图 1A～C)确诊为:右肺下叶肺腺癌,伴肝、右肾上腺转移,cT1cN2M1c,Ⅳ期.

目的:探讨药物浓度与疗效和不良反应之间的关系,了解赛沃替尼治疗MET14外显子跳跃突变晚期非小细胞肺癌患者的疗效和安全性.方法:回顾性分析 2018年 4月至 2019年 9月北京大学肿瘤医院收治的携带MET14外显子跳跃突变,并且接受赛沃替尼治疗的 16例局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的临床资料及其血浆药物浓度,评估赛沃替尼治疗的疗效和安全性,分析药物浓度与疗效及不良反应的相关性.随访患者的无进展生存期(progression-free survival,PFS)和总生存期(overall surviv-al,OS),采用Kaplan-Meier法计算中位PFS和OS.结果:16例患者中男性 9例(56.3%),年龄范围 51～84岁.肺癌病理类型包括:腺癌 11例,肉瘤样癌 5例,鳞癌 1例.赛沃替尼的客观缓解率为 50.0%(8/16),疾病控制率达到 87.5%(14/16).评效达到部分缓解患者和未达到者相比,赛沃替尼的药物谷浓度分别为 77.2 ng/mL和 146.7 ng/mL(P=0.06).治疗中出现过 2级以上不良反应的患者和仅出现过 1级不良反应者,其药物谷浓度分别为 116.5 ng/mL和 93.2 ng/mL(P=0.59).所有患者的中位PFS为 8.5个月,中位OS为 14.1个月.结论:赛沃替尼治疗MET基因突变非小细胞肺癌的效果较好,不良反应可耐受.常规用药剂量下,赛沃替尼的血浆药物谷浓度与疗效可能存在一定负相关,但药物浓度与不良反应的程度无明显相关性.

目的 分析辽宁省肿瘤医院 2020-2022 年小分子酪氨酸激酶抑制剂的使用情况以及变化趋势,为临床安全合理经济用药提供参考依据.方法 收集 2020-2022 年辽宁省肿瘤医院小分子酪氨酸激酶抑制剂使用数据,分析销售金额、用药频度(DDDs)、限定日费用(DDC)以及排序比(B/A).结果 2020-2022 年小分子酪氨酸激酶抑制剂销售金额逐年增长.奥希替尼连续 3 年销售金额稳居第 1 位.仑伐替尼销售金额大幅增长,而吉非替尼销售金额大幅下降.奥希替尼、埃克替尼、吉非替尼的DDDs近 3 年稳居前 3 位.仑伐替尼DDDs大幅上升,而索拉非尼DDDs大幅下降.普拉替尼、赛沃替尼和洛拉替尼的DDC值偏高.埃克替尼、吉非替尼、厄洛替尼、索拉非尼和达可替尼DDC值较低.从B/A可以看出,2022年埃克替尼和吉非替尼的 B/A＞1,赛沃替尼、培唑帕尼和阿来替尼的排序比＜1.结论 2020-2022 年辽宁省肿瘤医院小分子酪氨酸激酶抑制剂的使用总体上较为合理,但仍需进一步加强监管力度,保障患者用药的安全、有效和经济.

MET基因在维持细胞稳态、运动和凋亡中起着至关重要的作用.在肿瘤中,MET基因改变促进肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移.在非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)中,MET基因改变包括 MET 14 号外显子跳跃突变(METex14)、MET扩增(METamp)、MET融合(MET fusion)、MET酪氨酸激酶区域的错义突变(MET-tyrosine kinase domain,MET-TKD)和MET蛋白过度表达.基于对MET基因及信号通路的认识,研究者们提出了三种靶向MET的方法:MET酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor,TKI),包括克唑替尼、卡马替尼、特泊替尼、赛沃替尼和卡博替尼;MET或其配体肝细胞生长因子(hepatocyte growth factor,HGF)单克隆抗体,包括依玛妥珠单抗(Emibetuzumab),AV-299(Ficlatuzumab);和MET或HGF抗体偶联药物和双特异性抗体,包括替利妥珠单抗(Telisotuzumab vedotin)和埃万妥单抗(Amivantamab).本文对MET基因改变及其治疗进展进行述评,以期为MET基因改变的NSCLC患者的精准治疗推荐意见,为解决靶向治疗和免疫治疗的增效和耐药问题提供新思路.

目的:探讨奥希替尼联合赛沃替尼靶向治疗表皮生长因子受体(EGFR)-酪氨酸激酶抑制剂(TKI)获得性耐药的非小细胞性肺癌(NSCLC)并发中枢神经系统(CNS)转移患者的疗效,为该病靶向治疗提供依据.方法:收集1例EGFR基因第19外显子非移码缺失突变伴发间质表皮转化因子(MET)扩增的NSCLC并发CNS转移患者的临床资料,并结合文献复习,分析其临床特征、治疗方法、靶向治疗的耐药机制及耐药后治疗方案.结果:患者,女性,47岁,3年前于本院明确诊断为肺腺癌,基因检测结果提示存在EGFR基因第19外显子非移码缺失突变,给予埃克替尼靶向治疗.治疗18个月后基因检测,存在Exon20-T790M突变,改用口服奥希替尼靶向治疗.12个月后复查,疾病进展并发CNS转移,基因检测提示存在MET扩增,改为口服奥希替尼联合安罗替尼治疗.2个多月后复查发现疾病进一步进展,调整治疗方案为奥希替尼联合赛沃替尼靶向治疗.1和4个月后复查胸部CT及头颅MRI,肺部病变和脑部病变较之前明显缩小.结论:对于长期靶向治疗后出现EGFR-TKI耐药伴发MET扩增的NSCLC并发CNS转移的患者,采用奥希替尼联合赛沃替尼靶向治疗短期内可明显控制患者肺部及中枢神经系统的疾病进展.