目的 研究聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)抑制剂veliparib对Ishikawa子宫内膜癌细胞放疗增敏作用,并探讨其可能发生机制.方法 体外培养人子宫内膜癌Ishikawa细胞,分为空白对照(control)、veliparib、放疗(RT)、veliparib + RT组,采用CCK - 8法检测veliparib对Ishikawa细胞10％抑制浓度(IC10)值和50％抑制浓度(IC50)值,克隆形成实验验证veliparib联合放疗的体外增敏作用;Western blot检测各组DNA损伤相关蛋白γH2AX表达.结果 veliparib对Ishikawa细胞IC10值为1. 7 μmol/L;IC值为133. 5 μmol/L;克隆形成实验测得veliparib放疗增敏比为1. 229;veliparib + RT组细胞中γH2AX显著高于RT组(P ＜0. 05).结论 研究结果 表明,veliparib对Ishikawa子宫内膜癌细胞有显著的放疗增敏作用,其机制可能与通过抑制DNA修复、增加DNA双链断裂损伤进而诱导细胞发生凋亡有关.

对于转移性去势抵抗型前列腺癌患者(metastatic castration-resistant prostate cancer,mCRPC),之前有无应用多西他赛化疗,新型内分泌治疗均能延长生存期,但多数患者最终会对这种治疗产生耐药,且这种耐药性多发生于应答患者.有研究指出,雄激素受体(androgen receptor,AR)具有调节DNA修复途径的功能,同时,DNA修复过程中的酶可调节AR的活性.例如,多聚(ADP-核糖)聚合酶-1(PARP-1)在碱基切除修复过程中识别和修复单链DNA,参与烷烃的DNA修复反应、BRCA缺陷细胞的存活以及AR介导的PCa细胞增殖.

背景:该项NCTN多臂随机二期临床研究,通过模块化临床研究平台,在局部进展期直肠癌中利用全程新辅助治疗平行对照联合不同试验组进行探索.该研究试验组间并非直接比较,而是用相关生物标记物探索在同样的高风险患者人群中的各种研究假设.本次主要报道其中使用PARP抑制剂维利帕尼(veliparib)联合同步放化疗的研究队列的主要终点及可及的次要研究终点(NCT02921256).方法:Ⅱ期或Ⅲ期的局部进展期直肠癌[存在以下任何一种情况:低位直肠(cT3~4,距肛缘<5 cm, Nany),体积大(任何cT4或浸润直肠系膜筋膜3 mm内的肿瘤),转移风险高(cN2),或拟行非保留括约肌手术(SSS)]患者被随机分配到新辅助FOLFOX方案化疗4个月,随后进行放化疗(卡培他滨联合50.4 Gy放疗+/-veliparib 400 mg 2次/d口服),放化疗后8~12周手术.主要研究终点:新辅助直肠癌(NAR)评分降低4分,单侧α=0.10和效能80%,NAR通过线性模型控制分层和可能的其他因素进行比较.次要研究终点:总体生存率(OS)、无病生存率(DFS)、安全性、病理完全缓解率(pCR)、临床完全缓解率(cCR)、治疗完成率、阴性手术切缘和SSS比例.通过Fisher精确概率法检验,报告的P值均为双侧检验.结果:从2016年10月至2018年2月,178例患者随机分组(对照组88例,veliparib组90例).除入组时两组可行SSS的患者不平衡外(对照组39%,veliparib组61%),两组基线特征基本平衡.总共140例患者可评估NAR(对照组72例,veliparib组68例).平均NAR评分:对照组为12.6(95%CI :9.8~15.3)分,而veliparib组为13.7(95%CI :10.2~17.2)分.校正分层因素(P=0.69)或者校正分层因素与可行SSS患者比例(P=0.78),两组NAR差异无统计学意义.pCR率:对照组为21.6%,低于试验组33.8%(P=0.14);cCR:对照组为28.2%,低于试验组33.3%(P=0.60);保肛比例SSS:对照组为52.5%,低于试验组59.3%(P=0.43).最常见的3~4级不良反应是腹泻和血细胞减少.试验组有2例患者死亡(1例心脏骤停,1例为放化疗后肠炎).

聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)在碱基切除修复过程中扮演着非常重要的角色,其抑制剂可通过靶向同源重组修复缺陷来选择性杀灭癌细胞,是癌症治疗的一种较理想的方法.自2010年以来,PARP作为抗肿瘤治疗的热门靶点受到了广泛关注和深入研究,并取得了重要进展.奥拉帕利(olaparib)是首个上市的PARP-1抑制剂,在具乳腺癌易感基因(BRCA)缺陷的女性乳腺癌临床治疗中获得巨大成功.近几年来,相继有维利帕利(veliparib)、尼拉帕利(niraparib)、他唑帕利(tala-zoparib)等进入了临床试验阶段,进一步确立了PARP-1及其抑制剂在癌症临床治疗中的重要性.本文对PARP-1蛋白及其抑制剂的研究进展进行综述,重点介绍几类活性较好、结构新颖的PARP-1抑制剂的作用机制和构效关系等,并对未来PARP抑制剂的发展前景和趋势进行展望.