目的:探讨SUCLG1基因突变所致新生儿脑肌病型线粒体DNA耗竭综合征9型（MDS）的临床特点，为其早期诊断提供依据。方法:对广州市妇女儿童医疗中心新生儿科收治的1例新生儿脑肌病型MDS 9型患儿的临床表现、生化结果、辅助检查、尸体病理及基因报告进行回顾性分析，并以"线粒体DNA耗竭综合征""SUCLG1基因""甲基丙二酸尿症""甲基丙二酸""SUCLG1"等为关键词，分别对中国知网、万方、Pubmed、ClinVar自建库至2023年5月收录的文献进行检索，其中仅13篇文章报道20例新生儿期发病的SUCLG1基因突变导致的MDS，本文总结新生儿脑肌病型MDS 9型的临床特点。结果:本例患儿为足月小样儿，女，生后0.5 h起病，主要表现为呼吸窘迫、难以纠正的代谢性酸中毒、高乳酸血症、低氧血症、尿甲基丙二酸和血氨轻度升高，予以禁食、呼吸循环支持、纠酸等治疗效果欠佳，生后5 d死亡。尸体病理见脑干蛛网膜下腔出血及血肿形成、动脉导管未闭、卵圆孔未闭、左肺动脉狭窄、右心室和左心室室壁增厚。外观及四肢未见畸形。血酰基肉碱提示C0含量极低，C3较正常高值升高3.7倍。尿液GC-MS见少量甲基丙二酸，全外显基因检测出SUCLG1基因c.901G>A（p.Gly301Arg）和c.315-316dup（p.Glu106GlyfsTer63）复合变异，确诊脑肌病型MDS 9型。共检索13篇文献20例新生儿期发病的脑肌病型MDS 9型患者，包括本例共21例，临床特征主要为新生儿期出现不明原因的肌张力减低、喂养困难，伴有甲基丙二酸轻度升高，95%有高乳酸血症，80%有呼吸窘迫，累及呼吸、循环系统者更易出现致死性乳酸酸中毒，全外显子基因测序示SUCLG1基因突变。治疗以支持为主，预后差，死亡率高。结论:新生儿期不明原因的肌张力减低、喂养困难、乳酸酸中毒、甲基丙二酸轻度升高应警惕新生儿脑肌病型MDS 9型，累及呼吸、循环系统者更易出现新生儿致死性酸中毒，基因测序可帮助诊断。

目的:对31个甲基丙二酸血症家系进行相关致病基因检测，以明确基因诊断并为家系产前诊断提供依据。方法:针对2017年1月到2019年6月到郑州大学第一附属医院门诊进行咨询的31个甲基丙二酸血症家系，采用高通量测序技术对先证者进行基因变异检测，对致病/疑似致病基因变异进行Sanger测序验证并对先证者父母进行Sanger测序以追踪变异的来源，对只检测到 MMACHC基因杂合变异的先证者用实时荧光定量PCR对 MMACHC基因外显子缺失/重复进行检测。针对检测到致病/疑似致病变异的25个家系，对其中8名孕妇进行产前诊断。 结果:25个家系检测到致病/疑似致病基因变异(检出率80.65%)，3个家系检测到 MMACHC基因存在外显子杂合缺失合并杂合变异(检出率9.67%)，总检出率90.32%，其中18个家系为 MMACHC基因变异(3个家系存在外显子杂合缺失，共12种基因变异，其中1个新变异)，7个家系为 MUT基因复合杂合变异(共11种基因变异，2个新变异)，1个家系为 HCFC1 c．3356C>T(p.Thr1119Ile)半合子变异所致甲基丙二酸尿症伴同型半胱氨酸尿症Cb1X型，1个家系为 PCCB基因复合杂合变异所致丙酸血症，1个家系为 SUCLG1基因纯合变异所致线粒体DNA缺失综合征9型。产前诊断结果提示4名胎儿未检测到MMA相关基因致病变异，1例胎儿为 MUT基因杂合变异携带者，3例胎儿为 MACHC基因复合杂合变异患儿。 结论:高通量测序技术可以高效、准确筛选出甲基丙二酸血症及其他代谢病相关致病基因变异，但存在不能检测出致病基因外显子拷贝数异常的局限，其联合实时荧光定量PCR对致病基因外显子拷贝数进行检测能够提高MMA基因变异检出率，明确基因诊断并为相关家系的产前诊断提供指导。

本文报道1例新生儿线粒体DNA缺失综合征9型患儿，呛奶后出现呼吸心跳骤停，皮肤硬性红肿，需要机械通气，血气分析示严重代谢性酸中毒，反复纠酸后效果差，血氨显著升高，家系全外显子检测显示SUCLG1基因存在复合杂合变异，6~9号外显子大片段缺失及c.40A>G错义变异，分别来自父亲、母亲，家长要求自动出院后患儿死亡。

本文报道 SUCLG1基因复合杂合突变所致的以轻度甲基丙二酸尿症获诊的新生儿琥珀酰辅酶A连接酶缺乏症1例。患儿生后2 d发病，以"呕吐、拒奶"就诊于山东大学齐鲁医院，血气分析提示代谢性酸中毒及高乳酸血症。实验室检查提示血氨轻度升高、血清转氨酶轻度升高、同型半胱氨酸正常。影像学检查提示脑发育不良及心脏多发畸形。血液氨基酸及酰基肉碱谱、尿有机酸谱分析提示甲基丙二酸尿症。行全外显子组测序，结果显示， SUCLG1基因有2个新突变，即c.40A>G(p.M14V)突变和6~9号外显子的杂合缺失，分别来自于患儿母亲和父亲。患儿经扩容、纠酸等治疗，代谢性酸中毒好转，但乳酸持续偏高，出现水肿及呼吸衰竭，家长放弃治疗，出院后死亡。 SUCLG1基因突变可导致琥珀酰辅酶A连接酶缺乏症、线粒体DNA耗竭综合征。该病无特效治疗，对于喂养困难、乳酸酸中毒、多脏器受累的新生儿，应行遗传代谢病筛查，基因检测为确诊手段。

目的 通过生物信息学方法对癌证基因图谱数据库(TCGA,https://portal.gdc.cancer.gov/)的结肠癌(colon adenocarcinoma,TCGA-COAD)数据进行挖掘与结肠癌失巢凋亡相关的lncRNA并进行效能的验证,预测潜在干预中药.方法 从TCGA数据库下载COAD基因和转录组数据及临床资料,获取LncRNA表达数据,然后从GSEA数据库(http://www.gsea-msigdb.org/gsea/index.jsp)获得失巢凋亡基因与LncRNA进行共表达分析确定失巢凋亡相关的LncRNA.通过对失巢凋亡相关LncRNA的单因素Cox分析、Lasso回归分析和多因素Cox分析,最终确定用于构建风险模型的失巢凋亡相关LncRNA.根据训练组风险评分中位数将病人分为高、低风险组,再利用独立预后分析、ROC分析、列线图、C-index分析、无进展生存期分析、生存分析、PCA分析来验证模型的预测效能和区分高、低风险人群的能力.对高、低风险组进行差异基因分析和通路富集分析,对在高风险组高表达的差异基因与TCGA-COAD基因集差异分析,取得在肿瘤中高表达的基因与高风险高表达基因组取交集基因,通过Coremine数据库查找交集基因对应中药(P值小于0.05).结果 通过单因素Cox分析获得9个与COAD患者总生存时间显著相关的失巢凋亡相关LncRNA,运用Lasso-Cox方法构建并优化模型,确定了 7个LncRNA(SUCLG2-AS1、LINC02163、AC012313.5、LINC02257、AC008494.3、AP001619.1、AP003555.1)用于构建风险模型,经验证,该模型可有效区分高、低风险人群,具备良好的生存预测能力;差异基因富集于血浆血红素的清除、清道夫受体的配体的结合和摄取、CD22介导B细胞受体调控、补体的激活等免疫信号通路;10个基因(CDKN2A、KLK6、TNNT1、CST6、FGF19、H19、AL137800.1、PRSS2、AC105460.1、RNU4ATAC)在肿瘤和高风险组中均高表达,通过对Coremine Medical数据库查找结肠癌关键基因潜在干预结肠癌的中药有茶树根、薏苡仁、姜黄、黄芩、黄芪、苦参等.结论 本研究建立了一个由7个LncRNA组成的结肠癌预后模型,预测了具有干预结肠癌潜力的中药,为结肠癌患者的个体化治疗及预后判断提供借鉴价值.

目的:研究丁酸对胃癌细胞增殖及代谢的影响,并探讨其潜在作用机制.方法:使用5 mmol/L丁酸钠处理胃癌细胞48 h后,通过EdU染色及Transwell法检测细胞增殖、迁移情况;收集丁酸处理后的胃癌细胞,提取代谢物进行代谢组学分析筛选出其中显著富集的代谢通路以及上调的代谢物;采用Western blot以及细胞免疫荧光检测丁酸钠处理后胃癌细胞蛋白质琥珀酰化程度,同时采用RT-qPCR检测SIRT5、SUCLG1、SUCLG2和SUCLA2的mRNA水平.结果:丁酸钠处理48 h后胃癌细胞增殖被显著抑制,细胞中检测到三羧酸循环及氧化磷酸化等代谢通路显著富集,其中三羧酸循环代谢物L-苹果酸、琥珀酰辅酶A及延胡索酸显著上调(均P＜0.05);Western blot和免疫荧光显示丁酸处理后胃癌细胞蛋白琥珀酰化水平上调(P＜0.05).同时RT-qPCR证实了 丁酸处理上调了琥珀酰辅酶A合成酶编码基因SUCLG1、SUCLG2和SUCLA2的mRNA表达水平(均P＜0.05),但并未影响SIRT5表达(P＞0.05).结论:丁酸能够抑制胃癌细胞增殖及迁移,其可能通过促进SUCLs表达以及上调琥珀酰辅酶A水平并进一步促进胃癌细胞蛋白质琥珀酰化实现.

目的 分析罕见的常染色体隐性遗传病——线粒体DNA耗竭综合征的临床及基因突变特点.方法 回顾分析1例线粒体DNA耗竭综合征患儿的临床及基因检测资料.结果 患儿,男,生后4个月出现肢体无力,9个月就诊时呈营养不良貌,发育落后,四肢肌力、肌张力低下,伴脊柱侧弯、后凸.血清乳酸、丙酮酸增高,肝功能、心肌酶谱异常;血液多种氨基酸降低,丁二酰肉碱增高;尿甲基丙二酸及其代谢产物浓度轻度增高,提示甲基丙二酸尿症.头颅MRI显示双侧豆状核及尾状核萎缩,伴长T2信号及脑萎缩样改变.脑干听觉诱发电位示重度感音神经性耳聋.严重发育落后.基因测序示MUT、MMAA、MMAB等甲基丙二酸尿症相关基因未见可疑致病突变;SUCLG1基因存在c.961 C＞G (p.A321P)与c.713 T＞C(p.D238G)两个杂合突变,分别来自表型正常的父母,其中c.961 C＞G为已知致病突变,c.713T＞C为未报道新突变.外周血白细胞线粒体DNA拷贝数降低,为244/cell,为正常对照的68.4％.确诊线粒体DNA耗竭综合征.结论 不明原因发育落后、肌张力低下、听力障碍伴高乳酸血症、轻度甲基丙二酸血症患儿应考虑线粒体DNA耗竭综合征可能,基因分析可明确诊断.

甲基丙二酸尿症(MMA)是中国最常见的有机酸血症,其生化诊断指标为血丙酰肉碱、丙酰肉碱与乙酰肉碱比值、尿甲基丙二酸及甲基枸橼酸水平增高,合并同型半胱氨酸血症(合并型MMA)血同型半胱氨酸水平增高.已知导致MMA的基因突变主要包括MUT、MMAA、MMAB、MMACHC、MMADHC、LMRD1、HCFCl、MCEE、SUCLGl、SUCLG2及ABCD4,检测到致病变异具有诊断价值MMA产前诊断主要通过孕妇羊水细胞或胎盘绒毛膜细胞基因突变检测.如果胎儿为MMA,母亲羊水丙酰肉碱与乙酰肉碱比值增高、甲基丙二酸及甲基枸橼酸增高,可以作为此病产前诊断的辅助方法.羊水总同型半胱氨酸检测可作为合并型MMA的产前诊断方法.

目的 分析线粒体DNA耗竭综合征(MDS)患儿的临床表型及基因型特点.方法 回顾性总结分析2010年10月至2018年4月首都医科大学附属北京儿童医院神经内科确诊的12例MDS患儿(男8例,女4例)的临床表现及基因检查结果.结果 12例MDS患儿起病前发育正常或落后,起病年龄为0～2.9岁,多为生后发病或感染后起病,首发症状为喂养困难、抽搐、肌无力、发育倒退或肝功能损害,所有患儿均出现发育迟缓、喂养困难、肌无力、吞咽困难,部分患儿逐渐出现消瘦(9例)、听力损害(7例)、眼睑下垂(6例)、抽搐(5例)、呼吸困难(4例)、视力损害(1例)、多毛(1例)、血乳酸升高(7例)、肝酶升高(4例)、心肌酶升高(2例)、脑脊液蛋白升高(3例)、血尿代谢筛查异常(10例)、头颅磁共振成像异常(10例)、肌电图示神经源性或肌源性损害(5例).至2018年4月末次随访5例患儿因感染、全身器官功能衰竭死亡.脑肌病型6例,SUCLG1基因变异3例(其中c.916G＞T,c.619T＞C和c.980dupT为新变异);SUCLA2基因变异2例(其中c.851G＞A,c.971G＞A为新变异);RRM2B基因变异1例(其中c.456-2A＞G,c.212T＞C为新变异).肝性脑病型3例均为POLG基因变异(其中c.3151G＞A,c.2294C＞T,c.2858G＞C,c.680G＞A,c.150_158delGCAGCAGCA为新变异),婴儿起病的脊髓小脑共济失调型2例,均为TWNK基因变异(其中c.1163C＞T,c.1319T＞C,c.257_258delAG,c.1388G＞A为新变异),肌病型1例为TK2基因变异(其中c.557C＞G,c.341A＞T为新变异).结论 儿童MDS临床表型及基因变异谱异质性强,本组共发现MDS 6种致病基因的18个新变异,丰富了中国儿童MDS的临床表型及基因型.

线粒体 DNA 缺失综合征 ( mitochondrial DNA depletion syndromes, MDS) 是一种常染色体隐性遗传病, 发病机制是由于参与线粒体DNA合成的核基因组功能缺陷导致线粒体呼吸链功能障碍, 诱导线粒体DNA发生重排或复制减少. 临床上, MDS主要分为以下3类: 肌型: 由胸苷激酶2 ( TK2 ) 或P53诱导的核苷酸还原酶亚基B ( RRM2B) 基因突变导致的疾病形式; 脑肌型: 与ATP依赖的琥珀酰CoA合成酶 ( SUCLA2 ) 或GTP依赖的琥珀酰CoA合成酶( SUCLG1 ) 基因突变相关的疾病形式; 肝脑型: 主要由Twinkle ( PEO1 )、 聚合酶-cA ( POLG1 )、 脱氧鸟苷激酶 ( DGUOK) 和最新发现的MPV17 基因突变所致. MPV17 基因突变所致肝脑型MDS通常在生后第1年即出现进行性肝功能衰竭、 低血糖、 生长发育迟缓和神经系统症状[1]. 本文报道1例MPV17基因突变所致肝功能衰竭而无明显神经系统症状的患儿.