目的:探讨我国经基因测序诊断Sotos综合征患者基因型与表型之间联系.方法:回顾性分析1例经家系全外显子(Trio-WES)测序诊断的Sotos综合征患儿临床资料及基因结果,通过文献复习收集符合纳入标准患者的临床资料和遗传性结果.结果:患儿4岁,身高119cm(+3.8 SD),头围52.5cm(+1.7 SD),额颞毛发稀疏,鼻梁塌陷,眼距增宽,尖下颌,自幼语言及运动发育落后伴过度生长.染色体核型分析未见异常,Trio-WES测序提示患儿"NM_022455.5(NSD1):c.4765+1 G＞C"变异,该变异在人类基因数据库中未见报道,结合临床症状诊断为Sotos综合征.我国共报道NSD1基因变异的Sotos综合征患者26例,临床表型以颅面畸形,过度生长,发育落后为主要特征,遗传学结果分析以微缺失为主,新发变异常见,罕有家系遗传.结论:NSD1基因c.4765+1G＞C变异可能是导致该患儿颅面畸形,过度生长,语言及运动落后的病因.对颅面畸形,过度生长伴有智力发育落后的患者因警惕Sotos综合征,Trio-WES测序有助于明确诊断.

核受体结合SET域蛋白1( NSD1)属于组蛋白甲基化转移酶家族,包含多种功能区域,是一种转录调控因子,在胚胎早期发育中起调节作用. NSD1基因包含23个外显子,位于5q35,编码2696个氨基酸,表达在人体胚胎,成人的脑、肾、骨骼、肌肉、脾、肺和胸腺等组织,作为促进生长基因的辅阻遏物发挥作用[1]. NSD1 功能的丧失可导致Sotos综合征、Beckwith-Wiedemann 综合征( BWS )等,同时其在多发性骨髓瘤等肿瘤的发生中也起重要作用,NSD1基因的单倍剂量不足和突变是主要遗传学基础[2]. NSD1功能缺陷可表现为过度生长、骨龄提前、内脏肥大、智能发育迟缓、面部畸形、胚胎源性的腹部肿瘤和肾脏畸形等. 国外有报道NSD1突变病例中可见新生儿病理性黄疸[3] ,但多以间接胆红素升高为主. 本文报告1例NSD1缺陷可能相关的胆汁淤积症病例.

目的 对2例疑似Sotos综合征的患儿进行分子诊断,以寻找病因、明确临床诊断,并分析其基因型与表型的关系.方法 2例患儿均来自于上海儿童医学中心医学遗传科门诊,临床主要表现为生长过快、发育落后、头颅巨大,具有特殊面容等遗传病症状.分别对其进行全基因组芯片分析和基因panel测序,并复习相关文献,了解基因型与表型的关系.结果 1例患儿通过全基因组芯片分析,发现在5q35.2-q35.3区存在1个1907 kb的杂合性缺失,内含NSD1基因,确诊为5q35缺失型Sotos综合征.另1例患儿采用基因panel测序,结果显示NSD1基因存在1个杂合无义突变c.1262G>A,p.Trp421*,诊断为NSD1基因内突变型Sotos综合征,并合并分析了中国内地5例病例的基因型与表型的特征,进一步明确其基因型与表型的关系.结论 Sotos综合征是由NSD 1基因变异引起,其临床表现的多样性与NSD1基因异质性高度相关,基因检测有利于提高此类罕见病的临床诊断率.

3例男性患儿,年龄7～13个月,均以运动发育迟缓、智力落后就诊,均有前额突出、眼距宽或者下颌尖长等特殊面容,身长和头围方面仅病例1的头围超过2 SD,其中2例患儿的骨龄超前、1例患儿脑电图异常,3例患儿头部CT均显示脑室扩大.全基因组芯片分析发现1例患儿染色体5q35.2区域缺失一个1.75 Mb大小的拷贝,其中包括NSD1基因;荧光定量PCR方法对拷贝数异常区域进行验证:NSD1基因拷贝数减半.高通量测序分析发现另2例患儿的NSD1基因分别存在c.1157T>G杂合突变和c.1177G>T杂合突变,其中c.1157T>G杂合突变未见报道,但生物信息学分析提示该位点突变具有致病性.因此,3例患儿均确诊为Sotos综合征.Sotos综合征是常染色体显性遗传的先天性生长过度症,70％～90％ 的患者存在NSD1基因突变,约10％ 存在染色体5q35区域(包括NSD1基因)缺失.

目的:探讨精神发育迟滞/生长发育迟缓(MR/DD)患儿与染色体异常及基因组拷贝数变异(CNVs)的关系.方法:对60例MR/DD进行染色体G-显带核型分析和染色体微阵列分析(CMA).结果:60例MR/DD患儿中,检出11例(18.3％)患儿存在染色体异常,均为常染色体异常,其中常染色体数目异常5例,结构异常6例.染色体核型正常的49例患儿经CMA分析后,发现4例患儿存在CNVs,1例CNVs涉及13q33.1-34区域微缺失,考虑为13q微缺失综合征;1例CNVs涉及1p36.33-36.31微缺失,考虑为1p36微缺失综合征;1例CNVs涉及5q35.1-35.31微缺失,考虑为Sotos综合征;1例CNVs涉及5q14.3区域重复,临床意义不明.结论:染色体异常和基因组CNVs是导致MR/DD发生的主要遗传学病因,染色体核型分析和CMA技术在MR/DD的病因诊断中具有重要意义.

目的 对30例原发性智力障碍/发育迟缓(ID/DD)患儿进行临床及遗传学分析,明确病因诊断.方法 收集病例,按照规范化ID/DD病因学诊断流程,对30例患儿依次行生化、代谢、神经影像学检查、染色体核型分析、多重连接依赖的探针扩增技术(MLPA)、目标基因靶向捕获-高通量测序、染色体基因芯片分析(CMA)等检查,对检出的变异进行致病性分析.结果 30例(100％)患儿均表现智力、运动、发育落后,12例(40.0％,12/30例)伴先天畸形,8例(26.7％,8/30例)伴精神行为异常;29例(96.7％,29/30例)存在遗传变异,8例(26.7％,8/30例)变异为致病性突变,其中4种基因的5种变异为未报道的新突变:NFIXc.613C＞T(p.Q205X),DHCR7 c.1376G＞ A(p.W459X)与c.901C＞ A(p.H301 N),UPF3B c.1034G＞ A(p.R345H),DLG3c.128G ＞T(p.G43V),确诊22q13.3微缺失综合征、Angelman综合征、Sotos综合征2型、Smith-Lemli-Opitz综合征、1 1q24.1q24.2微重复综合征、15q21.3q22.2微缺失综合征各1例及X连锁ID 2例.染色体核型、MLPA、目标基因靶向捕获-高通量测序、CMA的诊断阳性率分别为4.5％(1/22例)、6.7％(2/30例)、13.3％(4/30例)、28.6％(2/7例).结论 明确了8例ID/DD患儿的病因诊断,扩大了NFIX、DHCR7、UPF3B、DLG3基因突变谱.在国内首次报道1例NFIX突变导致Sotos综合征2型.

目的 对1例智力低下患儿进行遗传学分析,明确患儿的遗传学病因.方法 对1例智力低下患儿行G显带染色体核型分析、单核苷酸多态性微阵列(single nucleotide polymorphism array,SNP-array)及荧光原位杂交(fluorescence in situ hybridization,FISH)检测,患儿父母行外周血染色体核型及FISH分析.结果 SNP-array分析显示患儿染色体5q35.2q35.3存在5077 kb缺失,7q36.2q36.3存在4964 kb重复,FISH验证了SNP-array的结果.根据患儿SNP-array和FISH结果及其父母外周血FISH结果,确认胎儿父亲为隐匿性t(5;7)(q35.2;q36.2)携带者,而胎儿遗传了其中一条衍生的5号染色体der(5) t(5;7)(q35.2;q36.2).结论 5q35.2q35.3微缺失对Sotos综合征表型的产生起主导作用,SNP-array结合FISH技术有助于发现染色体隐匿性易位.

目的 分析1例误诊为性早熟的Sotos综合征患儿的临床特征及基因变异特点.方法 回顾性分析1例误诊为性早熟的Sotos综合征患儿的临床资料及相关实验室检查结果.结果 患儿临床表现为生长过快、发育落后、特殊面容(大头颅、前额突出、下颌窄、高腭弓).外院误诊为性早熟,给予醋酸曲普瑞林治疗15个月,生长速度未见减缓.基因测序显示患儿核受体结合SET域蛋白1(NSD1)基因(NM_022455.4)存在"错义变异c.5854C>T(p.Arg1952Trp)(杂合)",其父亲携带该位点变异(杂合).按照美国医学遗传学和基因组学学会(ACMG)变异分类标准,归类为"可能致病性变异".结论 该患儿确诊为Sotos综合征,NSD1基因突变是其致病原因.Sotos综合征以身高增长过快为主要表现,伴随骨龄显著提前,不能仅靠性激素激发试验结果与性早熟鉴别,临床应严格评估第二性征发育,避免误诊.

患儿,女,1岁6月,以"自幼发育落后,发热3天,咳嗽2天"为主诉于2018年1月就诊于山西省儿童医院神经内科.患儿4个月竖头,8个月会坐,11个月会爬,1岁2个月会独站,至今1岁6个月独走不稳,至今仅会发复音"爸爸""妈妈".患儿3d前无明显诱因出现发热,体温最高39.8℃,次日出现咳嗽,呈阵发性咳嗽,咳痰不利,不伴喘息及抽搐等其他不适.患儿系第1胎第1产,胎龄41周,因考虑巨大儿行剖宫产出,生后无缺氧窒息表现,出生体重4.6 kg.患儿新生儿期黄疸明显,曾住院治疗.否认近亲婚配及相关遗传性疾病家族史.体格检查:身长88 cm (>2SD),体重15 kg (>2SD),头围51 cm (>3SD),前囟已闭,前额突出,头顶部头发稀,眼距宽,眼裂下斜,下颌尖.双肺呼吸音粗,可闻及少许痰鸣音,心、腹检查未见异常.四肢活动自如、肌张力正常,双侧膝腱反射正常引出,病理征及脑膜刺激征阴性,扁平足,足外翻.