1 病例资料男,1 岁 2 月龄,因"喂养困难伴体重增长缓慢 1 年"收治于浙江大学医学院附属儿童医院(我院)消化内科病房.患儿自 3 月龄起反复出现呼吸道感染,均于当地医院治疗,抗生素治疗时常有腹泻和水样便,每日 5～10 次,对症治疗后腹泻可缓解.

背景 既往儿童消化系统疾病以感染性疾病为主,近年来遗传代谢性疾病的诊断率也逐渐升高.目的 总结常见的消化系统遗传代谢病的临床表型和基因型.设计 病例系列报告.方法 纳入在单中心 2015 年 1 月 1 日至 2019年 12 月 31 日因消化系统症状就诊且全外显子组基因检测结果异常的患儿.从病历系统中截取患儿的人口学资料、临床资料和基因检测结果.主要结局指标 临床表型和基因型.结果 320 例行基因检测的消化科患儿中结果异常 111 例(34.7%),诊断时年龄(2.4±2.8)岁,男 68 例(61.3%).主要疾病表型包括:遗传性肝病 70 例(63.1%),其中肝豆状核变性和糖原累积病各 15 例,Citrin缺乏症 13 例,Alagille综合征、进行性家族性肝内胆汁淤积症和胆红素代谢障碍各 9 例;极早发型炎症性肠病(VEO-IBD)8 例(7.2%);进行性肌营养不良 10 例(9.1%)等.肝豆状核变性多表现为无症状的持续性转氨酶升高(53.3%),ATP7B基因c.2333G＞T(p.R778L)是最常见的变异位点(53.3%).糖原累积病患儿的临床表现主要为低血糖、肝肿大、肝功能异常(均为 93.3%)以及TG升高(60.0%),亚型包括Ⅸa型6 例,Ⅲ型5 例,GSDⅠa、GSDⅡ、GSDⅥ和ⅩⅤ型各 1 例.9 例Alagille综合征患儿均有肝功能异常,8 例(88.9%)以"皮肤、巩膜黄染"就诊;8 例(88.9%)为JAG1基因变异(Alagille综合征 1 型),1 例为NOTCH2 基因变异(Alagille综合征2型).Citrin缺乏症患儿多因"皮肤黏膜黄染"入院(92.3%),多有肝酶异常、胆汁淤积和低血糖,13例均检出SLC25A13基因突变,以c.851_854del(38.5%)和c.852_855del(30.8%)位点最为常见.9 例进行性家族性肝内胆汁淤积症患儿均有肝脏肿大,ALT、AST和总胆汁酸升高,分型包括 2 型(ABCB11基因变异)6 例,3 型(ABCB4 基因变异)2 例,1 型(ATP8B1 基因变异)1 例.9 例胆红素代谢障碍患儿主诉均为"黄疸和/或肝功能异常",均检出UGT1A1 基因突变,c.211G＞A(p.G71R)(66.7%)和A(AT)6TAAinsTA(55.6%)是最常见的变异位点.8 例VEO-IBD患儿均以"慢性腹泻"为主诉,均有血WBC计数和CRP水平升高,消化道内镜均显示结肠黏膜出现鹅卵石样改变和深度溃疡;7 例为IL10-RA基因突变,最常见的为c.301C＞T(p.R101W)(62.5%)和c.537G＞A(p.T179T)(50%),1 例为IL10-RB基因的杂合突变.结论 基因检测在儿童消化系统遗传病的诊断及治疗中有重要作用.

1 病例资料男,7 日龄,因"腹泻 5d"入山西医科大学第二医院.患儿生后第 2 天出现腹泻,黄色稀水样便,7～10 次/日,无黏液及脓血,伴尿量减少.当地医院查血气分析提示代谢性酸中毒,予补液及纠酸治疗5d,患儿腹泻持续加重,并出现体重下降,精神反应差,纳奶量逐渐减少.患儿重要临床信息时间轴见图 1.

骨关节炎（osteoarthritis，OA）是一种常见的关节慢性退行性疾病，是导致慢性疼痛和残疾的主要原因之一。多项研究表明OA与许多因素存在因果关联，如细胞因子、代谢性疾病、营养物质、肠道菌群和生活行为等。危险因素包括肥胖、高血脂水平和骨矿物质密度等，保护因素包括使用保钾利尿剂和醛固酮拮抗剂、叶酸和精氨酸等。这些因素主要通过参与机体的炎症反应和物质代谢过程或通过改变负重关节的生物力学从而影响OA的进展。此外，OA的慢性疼痛症状、炎性因子的表达以及非甾体类抗炎药的使用可能会增加其他疾病的患病风险，如2型糖尿病、重度抑郁症和帕金森病。孟德尔随机化是一种探索疾病与危险因素之间因果关联的新方法，该方法利用遗传变异的随机分配模拟随机对照试验，使用与危险因素相关的工具变量与疾病进行分析，从而检验两者之间的因果关联。本综述纳入OA的孟德尔随机化相关研究，分析OA与代谢性疾病、心血管疾病、骨骼肌肉系统疾病、中枢神经系统疾病、精神疾病、细胞因子、代谢组学、营养物质、肠道菌群、生活行为以及端粒长度和线粒体异质性之间的因果关联，对OA的预防和治疗具有重要意义。

遗传性视网膜疾病（IRD）是一组具有高度遗传和临床异质性的单基因遗传性眼病，可通过基因检测明确临床诊断。近30年现代分子遗传学的迅速发展，大大提高了基因检测的检出率和准确性，给IRD患者带来了希望。但由于各种IRD临床表型之间的重叠，同一致病基因的变异可导致不同的临床表型，IRD患者基因诊断的复杂性仍然存在。针对这些不容忽视的问题，眼科医师应重视患者临床表型的全面评估，准确选择基因检测方法，合理判定致病基因和变异，从而指导患者下一步的治疗和遗传咨询。

目的:探讨焦亡通路关键基因的遗传变异与直肠癌患者术后同步放化疗不良反应的关系。方法:抽取2005年1月至2015年6月中国医学科学院肿瘤医院347例Ⅱ~Ⅲ期直肠癌患者术后同步放化疗治疗前的外周血，提取DNA，采用Sequenom MassARRAY方法检测焦亡通路中的黑色素瘤缺乏因子2(AIM2)、半胱天冬酶1(CASP1)、CASP4、CASP5、CASP11、消皮素D (GSDMD)、消皮素E(GSDME)和含Nod样受体家族pyrin域蛋白3(NLRP3)共8个关键基因的43个标签单核苷酸多态(htSNP)的基因分型，采用非条件logistic回归模型分析htSNP基因型与直肠癌患者术后同步放化疗不良反应发生的关系。结果:347例患者术后接受持续5周的术后同步放化疗，发生中重度骨髓抑制101例(29.1%)，发生中重度腹泻156例(45.0%)，发生中重度放射性皮炎66例(19.0%)。手术方式、病灶距齿状线距离与直肠癌患者术后同步放化疗发生中重度腹泻和放射性皮炎有关(均 P<0.01)。CASP4基因的rs11226565( OR＝0.41，95% CI：0.21~0.79)、rs579408( OR＝1.54，95% CI：1.03~2.29)和rs543923( OR＝0.63，95% CI：0.41~0.98)3个遗传变异位点与中重度骨髓抑制发生有关；CASP11 rs10880868( OR＝0.55，95% CI：0.33~0.91)和GSDME rs2954558( OR＝1.52，95% CI：1.01~2.31)与中重度腹泻发生有关；GSDME rs2237314( OR＝0.36，95% CI：0.16~0.83)、GSDME rs12540919( OR＝0.52，95% CI：0.27~0.99)和NLRP3 rs3806268( OR＝1.51，95% CI：1.03~2.22)与中重度放射性皮炎的发生有关。其余35个htSNP位点与直肠癌患者术后同步放化疗不良反应发生无关(均 P>0.05)。 结论:焦亡通路相关基因CASP4、CASP11、GSDME和NLRP3的遗传变异与Ⅱ~Ⅲ期直肠癌患者术后同步放化疗的不良反应发生有关，可能是直肠癌个体化治疗的潜在遗传标志物。

目的:分析一个Meckel-Gruber综合征家系的致病性变异位点，为家系的遗传咨询及产前诊断提供指导。方法:应用全外显子测序的方法对先证者进行基因测序分析，检出的可疑致病变异经PCR扩增后进行Sanger测序家系验证，确定致病性变异后抽取胎盘绒毛组织进行产前诊断。结果:先证者携带 CEP290基因c.2743G>T(p.E915X)和c.2587-2A>T复合杂合变异，均为未报道的新突变，先证者父母均为杂合携带者，胎儿未携带上述复合杂合突变。 结论:CEP290基因变异是Meckel-Gruber综合征家系的遗传学病因，为家系遗传咨询和产前诊断提供依据，同时丰富了 CEP290基因变异谱。

目的:对1例CHARGE综合征患儿进行遗传学分析，以明确其致病原因。方法:选取2022年9月29日于宁波市妇女儿童医院就诊的1例患儿作为研究对象。收集患儿的临床资料，通过全外显子组测序(WES)分析患儿携带的可疑变异，应用Sanger测序进行家系验证，并对变异进行保守性分析与蛋白结构预测。结果:WES检测结果显示患儿携带 CHD7基因c.2972T>C(p.L991S)杂合错义变异，其父母均为野生型。根据美国医学遗传学与基因组学学会(ACMG)相关指南，该变异被判定为可能致病性(PM6＋PM2_Supporting＋PP2＋PP3＋PP4)。经生物信息学相关软件预测，该变异位点编码的第991位亮氨酸在进化上高度保守，变异型CHD7蛋白(p.L991S)第991位丝氨酸与993位精氨酸之间产生了新的氢键。 结论:CHD7基因c.2972T>C(p.L991S)杂合错义变异可能为上述CHARGE综合征患儿的致病原因。上述发现丰富了CHARGE综合征 CHD7基因的变异谱。

目的:探讨核型分析及基于二代测序技术的基因组拷贝数变异测序(copy number variation sequencing，CNV-Seq)对于超声异常胎儿的诊断价值。方法:采用CNV-Seq及核型分析技术检测201例超声异常胎儿的羊水标本。结果:在201例样本中，染色体核型分析检出17例异常核型(8.46%)，包括非整倍体异常15例(7.46%)，其中21三体7例、18三体4例、其他4例。71.43%的21三体胎儿超声表现为不同程度的脑室扩张或合并其他超声异常，75%的18三体胎儿超声表现为脉络丛囊肿；两种检测方法有17.64%(3/17)的染色体异常结果存在差异，均为非整倍体的嵌合体。在184例核型分析正常的标本中，CNV-Seq额外检出了11例CNVs(5.98%)，包含6例明确致病性CNVs，5例致病性未知(variants of unknown significance，VOUS)CNVs。结论:不论是胎儿超声软指标高风险还是结构异常，核型分析及CNV-Seq技术相结合的方法进行产前诊断是准确且有效的方法。

27岁，G 1P 0，既往体健，否认遗传病史。本次妊娠早孕期口服地屈孕酮保胎治疗，孕12周超声颈项透明层(nuchal translucency, NT)检查无明显异常。孕16周行无创产前检测为低风险。孕26周彩超检查示胎儿双顶径65 mm，头围249 mm，腹围210 mm，股骨长47 mm；室间隔连续性中断，宽约2.4 mm，见过隔血流信号。经亲属签署知情同意书后行羊膜腔穿刺术，羊水细胞染色体核型分析及染色体微阵列分析(chromosomal microarray analysis，CMA)。孕29 +3周复查彩超：双顶径75 mm，头围276 mm，腹围250 mm，股骨长55 mm；胎心率144次/分，律齐，主动脉骑跨于室间隔之上，室间隔连续性中断，宽约3.5 mm，见过隔血流信号，主动脉内径5.4 mm，肺动脉内径5.5 mm，三尖瓣可见反流信号，反流面积1.40 cm 2，反流速度75.18 cm/s(图1)。考虑为胎儿室间隔缺损，主动脉骑跨，三尖瓣返流。羊水细胞培养染色体核型为46，XN。CMA结果为arr[GRCh38] 12p13.32p13.31(3 281 263-5 704 236)×1。提示12号染色体12p13.32p13.31区域缺失2.423 Mb(图2)。夫妻双方染色体核型及CMA检查未发现异常，提示胎儿为新发变异。经遗传咨询后，孕妇及亲属选择终止妊娠，拒绝对引产胎儿行病理学检查。本研究经吉林大学第一医院伦理委员会审查批准(临审2021-371号)。