目的:探讨1例有小下颌生育史，再次妊娠超声发现胎儿小下颌的家系的遗传学病因。方法:对胎儿进行系统超声检查，回顾第1胎的产前及生后超声表型及家系成员的表型，用全外显子组测序(whole exome sequencing，WES)对胎儿羊水标本及其父母的外周血样进行变异筛查，对候选变异进行Sanger测序验证。结果:系统超声检查提示胎儿具有小下颌畸形。前1胎产前检查提示为小下颌，出生后表现为巨大儿，舌后坠，呼吸困难，高腭弓，小下颌。WES检测提示胎儿携带 COL2A1基因第1外显子c.3G>C(p.Met1？)杂合变异，遗传自父亲，母亲及其他家系成员均未检测到该变异，该变异查询HGMD等数据库未见收录。胎儿父亲具有高度近视伴视网膜脱离，下颌偏小。其他家系成员无类似表型。胎儿父母选择终止妊娠，引产儿外观为小下颌畸形。 结论:Stickler综合征在产前主要表现为小下颌畸形，出生后表型差异较大。 COL2A1基因c.3G>C(p.Met1？)可能是该家系的致病变异。

患者男，47岁。因无明显诱因突感右眼视物不清，于2019年3月7日到山东省临沂市人民医院眼科就诊。既往双眼高度近视病史30余年。眼科检查：右眼、左眼最佳矫正视力（BCVA）分别为0.10、0.15。右眼、左眼眼压分别为13.0、22.3 mm Hg （1 mm Hg=0.133 kPa ）。双眼后囊膜混浊。眼底检查：右眼玻璃体腔内重度混浊，可见大量色素颗粒，鼻下方视网膜脱离明显，黄斑区受累，鼻上方中纬部约1个视盘直径大小的视网膜撕裂孔，变性区明显；左眼玻璃体腔轻度混浊，视网膜平伏，视盘颜色淡红，颞侧萎缩弧，黄斑区中心凹反光消失，视网膜血管走形正常，"豹纹状"眼底（图1A，1B ）。全身情况：体态臃肿，鼻梁塌陷，面中部后缩，感音性耳聋。诊断：双眼高度近视、右眼视网膜脱离。

例1 　患者男，先证者，12岁。因左眼视力下降1周于2015年9月到北京大学人民医院眼科就诊。患者面中部扁平。眼部检查：右眼视力0.5，矫正视力0.8；左眼视力数指，矫正视力0.01。右眼、左眼眼压分别为10、6 mm Hg （1 mm Hg= 0.133 kPa）。双眼眼前节正常。双眼玻璃体腔清亮。眼底检查，左眼上方视网膜灰白色隆起，累及黄斑区，颞上可见一巨大裂孔；右眼视网膜在位。诊断：左眼巨大裂孔性视网膜脱离、左眼高度近视。先后行左眼巩膜外加压手术、玻璃体切割联合硅油填充及硅油取出手术。手术后左眼视网膜复位佳。2020年9月，患者因右眼视物遮挡10 d再次到我院就诊。眼部检查：右眼视力0.2，矫正视力1.0；左眼视力0.1，矫正视力0.3。双眼眼前节正常。双眼玻璃体腔清亮。右眼鼻侧、上方视网膜灰白色隆起，其上可见一巨大裂孔；左眼视网膜在位。诊断：右眼巨大裂孔性视网膜脱离。先后行右眼玻璃体切割、硅油填充及硅油取出手术。手术后右眼视网膜复位佳。

目的：:分析非典型Stickler综合征I型患者的临床表现和遗传学病因，为患者基因诊断、遗传咨询、产前诊断提供理论依据。方法：:实验研究。收集3个典型Stickler综合征I型家系患者的临床表型资料，采集患者及家系其他成员的外周血提取基因组DNA。应用全外显子组测序筛查可疑基因变异，对候选变异进行Sanger测序验证并检测家系全部受检者变异携带情况。通过人类基因变异数据库和PubMed数据库检索候选变异的致病性报道情况，依据美国医学遗传学和基因组学学院与分子病理学协会（ACMG）指南判断致病性及等级。依据先证者相关变异结果对孕妇行产前诊断。结果：:纳入研究的3个家系均检测到Stickler综合征I型致病基因变异。家系1患者携带 COL2A1基因c.1693C>T（p.R565C）杂合变异，家系2患者携带 COL2A1基因c.2862C>T（p.G954=）杂合变异，家系3患者携带 COL2A1基因c.2355+1G>A（splicing）杂合变异。这3个基因变异经保守性分析、功能预测并依据ACMG指南逐一打分判断为致病性变异。 结论：:全外显子组测序等分子遗传检测技术对非典型Stickler综合征I型的病因学诊断具有重要意义，本研究中3个家系患者均找到遗传学病因，在基因水平确诊非典型Stickler综合征I型。

目的：:研究一Stickler综合征家系的临床表型及分子遗传学特点，并确定致病基因及其突变。方法：:实验研究。对一Stickler综合征家系4代11例患者进行临床特征及系谱分析。采集该家系先证者及其他成员（患者及正常人）的外周静脉血标本，并利用高通量二代测序技术对先证者及正常对照样本行全外显子组测序（WES）分析。针对WES筛选得到的突变位点，通过Sanger测序对家系成员的其他患者及正常人进行扩大验证。结果：:该家系Stickler患者临床特点主要包括先天性高度近视、白内障、玻璃体变性、视网膜脱离以及Marfan样体型，面中部扁平、低鼻梁、短鼻、听力障碍及关节活动度大等。在该家系10例现存Stickler患者中发现 COL2A1（ NM_033150）基因c.710delG:p.G237fs杂合变异，导致开放阅读框第710位碱基G缺失，其后部序列发生移码，从而导致其蛋白翻译在第237位氨基酸残基提前终止，蛋白整体结构产生变化从而丧失其正常功能。而无Stickler病史家系成员中未发现此突变位点。 结论：:本研究确定了1个Stickler综合征家系，并在该家系中确定了 COL2A1（ NM_033150）基因c.710delG:p.G237fs杂合变异。

目的:分析伴有早发性高度近视(eoHM)的遗传性眼病基因型及其与表型的关系。方法:收集2019年1月至2020年6月于宁夏眼科医院就诊的伴有eoHM家系，详细询问并记录先证者及其家庭成员的病例资料，完善相关眼科检查。抽取患者及家属外周静脉血，提取全基因组DNA，应用目标序列捕获测序技术对先证者进行致病基因突变筛查，对检测到的可疑致病位点进行Sanger验证及家系共分离分析。根据ACMG指南对新发现基因变异进行致病性评估。检索既往已报道的伴有eoHM的遗传性眼病原始文献。分析突变基因及临床表型的关系。结果:共收集到伴有eoHM家系20个，其中8个家系检测到与遗传性眼病相关的致病性基因变异，8个先证者中诊断为家族性渗出性玻璃体视网膜病变2个，X-连锁隐性遗传视网膜色素变性、先天性静止性夜盲、Stickler综合征、全色盲、Leber先天性黑矇和回旋状脉络膜视网膜萎缩(GA)各1个。8个家系的先证者首诊年龄4~7岁，均诊断为高度近视，屈光度均≤－6.00 DS。基因检测8个家系的先证者分别携带 FZD4基因杂合性变异c.313A>G(p.Met105Val)、 TSPAN12基因变异c.14_15insAAGA (p.Asp5fs *)、 RPGR基因杂合性移码变异c.2234_2237del (p.Arg745fs *)、 GPR179基因复合杂合性变异c.481C>T (p.Gln161Ter *)和c.355>T (p.Arg119Cys *)、 COL2A1基因移码变异c.1659_1660insACGGTGACC CTGGCCGTCCTGG (p.Pro554fs *)、 PDE6B复合杂合性变异c.1811C>T(p.Thr604Ile *)和c.967G>A (p.Gly323Ser)、 GUCY2D基因复合杂合性变异c.604_619delTCCACGGCACTCAGGG (p.Ser202fs *)和c.995G>C (p.Arg332P)、 OAT基因纯合性变异c.772C>T (p.Pro241Leu)，其中7个为新发现的突变位点。与既往文献相比，本研究详细分析了8个家系的临床及基因表型，为伴有eoHM的遗传性眼病的诊断提供依据。 结论:eoHM与一些遗传性眼病密切相关，可能是儿童最早就诊的原因，也是临床医生发现潜在的遗传性眼部疾病的重要线索。建议对eoHM患儿进一步行眼科结构和功能的临床评估及遗传筛查。

目的:鉴定Ⅰ型Stickler综合征一家系的致病突变。方法:采用家系调查研究方法，收集2012年6月在汕头国际眼科中心就诊的来自中国潮汕地区的Ⅰ型Stickler综合征一家系。对参与调查的家系成员进行病史采集及临床检查，包括视力、眼压、裂隙灯显微镜和眼底检查等，并由经验丰富的临床医生进行诊断。采集该家系5例患者和4名表型正常者的外周静脉血各5 ml并提取基因组DNA；采用全外显子测序技术及相关生物信息学筛查方法对先证者父亲Ⅲ-5进行全外显子测序及致病突变筛选；采用Sanger测序对突变进行验证；采用SIFT、Polyphen2、MutationTaster分析变异位点致病性；采用氨基酸多序列比对及UniProt结构域预测分析变异位点氨基酸保守性及蛋白质三维结构。结果:该家系为常染色体显性遗传方式。共4代39人，其中患者15例，表型正常者24人。先证者Ⅳ-4右眼高度近视、视网膜脱离、斜视，左眼盲；患者Ⅲ-5右眼高度近视、白内障，左眼眼球萎缩；患者Ⅳ-9双眼高度近视。患者Ⅲ-5全外显子测序结果显示， COL2A1基因26号外显子c.1693C>T：p.565Arg>Cys位点变异。Sanger测序分析结果显示， COL2A1突变仅存在于被检患者中，未出现在表型正常者中，符合家系共分离。该变异位点经SIFT、Polyphen2、MutationTaster预测分析为有害性突变，COL2A1蛋白氨基酸序列第565位精氨酸在人、小鼠、大鼠、牛、非洲爪蟾中高度保守，此氨基酸位于该基因的三螺旋功能结构域，此突变使蛋白质在三螺旋重复区域Gly-X-Y发生了变化，X位置的精氨酸残基变为半胱氨酸残基，影响纤维蛋白功能，从而产生致病性。 结论:COL2A1基因c.1693C>T变异为该家系的致病基因变异位点，该变异位点首次在国内报道。

目的 探讨Stickler综合征儿童患者的临床表现、诊断思维、治疗方法及预后,以便对其进行早期诊断.方法 回顾性分析 1 例无视网膜脱离的Stickler综合征儿童患者的病历资料并复习相关文献进行总结,诉左眼视力下降伴视物变形 15d于我院就诊,经双眼OCT、视野及眼底荧光素血管造影等检查,并行眼内液检查及基因测序检出 COL2A1 基因,变异位点c.1597C>T/p.Arg533?(NM_001844.5),诊断为Stickler综合征Ⅰ型,行视网膜激光光凝术及降眼压治疗.结果 治疗后患儿左眼矫正视力恢复至 0.5,眼压恢复正常.结论 儿童Stickler综合征早期治疗十分重要,对于符合相关临床表现的患者,特别是 6 岁前就患有高度近视的,建议在初次怀疑该病时就进行基因检测,并做好预防治疗和定期多系统随访.

例1患者男,47岁.因无明显诱因突感右眼视物不清,于2019年3月7日到山东省临沂市人民医院眼科就诊.既往双眼高度近视病史30余年.眼科检查:右眼、左眼最佳矫正视力(BCVA)分别为0.10、0.15.右眼、左眼眼压分别为13.0、22.3 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa).双眼后囊膜混浊.眼底检查:右眼玻璃体腔内重度混浊,可见大量色素颗粒,鼻下方视网膜脱离明显,黄斑区受累,鼻上方中纬部约1个视盘直径大小的视网膜撕裂孔,变性区明显;左眼玻璃体腔轻度混浊,视网膜平伏,视盘颜色淡红,颞侧萎缩弧,黄斑区中心凹反光消失,视网膜血管走形正常,"豹纹状"眼底(图1A,1B).全身情况:体态臃肿,鼻梁塌陷,面中部后缩,感音性耳聋.诊断:双眼高度近视、右眼视网膜脱离.

目的 应用靶向捕获二代测序技术检测原因不明矮小症致病基因,并分析其与临床表型的相关性.方法 收集2007年至2015年在上海交通大学医学院附属瑞金医院儿内科就诊的临床诊断为原因不明矮小症77例患儿的临床资料.制备包括与生长相关的187个基因编码区序列的基因panel,对77例患儿进行二代测序,根据美国医学遗传学与基因组学学会(ACMG)指南评判变异位点,筛选出致病基因,并通过Sanger测序验证,分析患儿基因型和临床表型相关性.结果 检测到5例存在致病性变异;1例存在可能致病性变异;1例变异意义不明确.这7种变异均为杂合.1例ACAN基因存在致病性变异p.D2407fs,表现为矮小及骨龄偏大;3例发现PTPN11基因存在已知致病性变异,分别为p.A72G、p.I282V和p.P491S,确诊为Noonan综合征;1例COL2A1基因存在已知致病性变异p.R904C,确诊为Stickler综合征;l例COMP基因存在可能致病性变异p.D401N,可造成多发性骨骺发育不良;1例为家族性矮小患儿,发现GHSR基因新发杂合变异p.S289Y,其骨龄发育落后,基因型与临床表型一致,目前评判意义不明确.结论 发现ACAN基因杂合缺陷与骨龄发育超前的特发性矮小相关.COMP基因p.D401N变异,可能与多发性骨骺发育不良有关.GHSR基因新发杂合变异p.S289Y,可能导致矮小,须进一步功能实验验证.