目的:探讨基因Panel在诊断新生儿重症监护病房（neonatal intensive care unit，NICU）患儿的基因变异中的应用价值。方法:前瞻性纳入2022年11月至2023年1月湖州市妇幼保健院NICU收治的所有日龄≤28 d的新生儿（病例组）以及在本院足月出生的200例表型无明显异常的健康新生儿作为对照组。以中国可防可治罕见病、中国新筛病种等为基础，筛选明确致病基因与变异位点为靶标，设计适合中国新生儿的基因Panel，针对542种疾病、601个基因。制备干血斑样本，采用该基因Panel进行检测，检出的致病位点采用Sanger测序验证。结合临床特征分析患儿基因检测结果，依据患儿的主要临床诊断（早产儿、新生儿高胆红素血症、出血性疾病、新生儿感染、室间隔缺损/动脉导管未闭和其他）数，分为1、2、3和≥4种诊断。采用 χ2检验及线性关联 χ2检验进行统计学分析。 结果:病例组共纳入173例患儿，致病变异检出率为30.6%（53/173），包括致病基因阳性52例及染色体拷贝数变异1例。病例组致病基因阳性检出率高于对照组［30.1%（52/173）与15.0%（30/200）， χ2=12.26， P<0.001］；病例组共检出14个致病基因，分别为 FLG、UGT1A1、G6PD、MYH7、AR、ABCC2、ACADS、C YP21A2、GJB2、MEFV、PAH、PKHD1、SCN4A及 HBA。在病例组，致病变异检出率在黄疸新生儿中高于无黄疸者［35.2%（44/125）与18.8%（9/48）， χ2=4.42， P=0.036］，但在男婴女婴间、母亲是否高龄及是否有妊娠期糖尿病、是否早产儿、是否发生出血性疾病、是否有新生儿感染、是否发生室间隔缺损/动脉导管未闭组间差异均无统计学意义（ P值均>0.05）。临床诊断数目1、2、3和≥4种的患儿，致病变异检出率呈线性增长［21.1%（8/38）、25.4%（15/59）、38.2%（13/34）与40.5%（17/42），线性关联 χ2=4.84， P=0.028］。在病例组，变异（包含致病基因阳性及携带者）检出率较高的基因有7个，检出率最高的为 UGT1A1［检出率为24.9%（43/173）］，其他依次为 GJB2、 FLG、 DUOX2、 ABCA4、 G6PD和 MUT基因；7个高频变异位点为 UGT1A1基因c.211G>A（p.Gly71Arg）、c.1091C>T（p.Pro364Leu）、c.-41_-40dupTA及c.686C>A（p.Pro229Gln）， GJB2基因c.109G>A（p.Val37Ile）， FLG基因c.12064A>T（p.Lys4022Ter）及c.3321del（p.Gly1109GlufsTer13）。 结论:本研究设计的基因Panel可以为部分NICU患儿提供有效的基因检测，尤其是临床诊断复杂的患儿。

目的:探讨尿苷二磷酸-葡萄糖醛酸转移酶1A1（ UGT1A1）基因突变与儿童高间接胆红素血症表型的相关性。 方法:回顾性分析2013年7月至2019年11月于南京医科大学附属儿童医院消化科就诊的16例高间接胆红素血症患儿，分为Gilbert综合征(GS)、Crigler-Najjar综合征II型(CNS-II)及 UGT1A1基因突变无法解释的高间接胆红素血症组，比较其一般临床资料、基因突变位点信息的差别，并通过 t检验分析探讨基因突变谱与胆红素水平的关系。 结果:16例高间接胆红素血症的患者中，10例为GS，3例为CNS-II, 3例为 UGT1A1基因突变无法解释的高间接胆红素血症。共检测到6个变异类型，其中c.211G?>?A占37.5%(6/16)，c.1456T?>?G占62.5%(10/16), TATA占37.5% (6/16)；与GS相比，CNS发病较早，且血清总胆红素（ t ?=?5.539， P ??0.05)和发病年龄( t ?=?0.361， P ?>?0.05)差异无统计学意义。 UGT1A1基因变异的数量与血清胆红素水平之间无相关性，c.1456T?>?G纯合突变儿童的血清胆红素水平最高。 结论:儿童 UGT1A1基因常见致病变异依次为c.1456T?>?G、c.211G?>?A、TATA，说明这些位点突变与儿童高间接胆红素血症的发生相关，对于儿童高间接胆红素血症病因分析，具有重要指导意义。

目的:探讨广东地区不明原因新生儿高胆红素血症遗传因素及进行新生儿黄疸相关基因筛查的临床意义。方法:选择2021年7~9月广东地区出生的不明原因高胆红素血症新生儿进行前瞻性研究，采用基于目的基因捕获的高通量测序技术对24个新生儿黄疸相关基因的外显子区域进行检测，对变异致病性进行解读并对检测结果进行统计分析。结果:在331例高胆红素血症新生儿中，筛出阳性患儿139例（42.0%），包含5种疾病，Gilbert综合征65例（19.6%），葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症48例（14.5%），钠牛磺胆酸共转运多肽缺陷病18例（5.4%），Citrin缺乏症4例（1.2%），Dubin-Johnson综合征4例（1.2%）。149例（45.0%）携带1个或多个基因变异位点，43例（13.0%）未检出有临床意义的变异位点。8个高频变异位点（携带率>1%）为UGT1A1基因c.211G>A和c.1091C>T位点、G6PD基因c.1466G>T和c.1478G>A位点、SLC10A1基因c.800C>T位点、SLC25A13基因c.852_855del TATG位点、HBB基因c.126_129delCTTT和c.316-197C>T位点。结论:遗传因素是广东地区不明原因新生儿高胆红素血症发病的重要因素，常见致病基因是UGT1A1基因、G6PD基因、SLC10A1基因和SLC25A13基因，且存在人群高频携带位点，对不明原因高胆红素血症患儿进行基因检测具有重要临床意义。

目的:运用基于目的基因捕获的高通量测序技术对新生儿进行常见遗传病基因检测，了解新生儿常见遗传病的发病率及相关基因致病变异的携带率和变异类型，探讨该技术在新生儿遗传病筛查中的应用价值。方法:收集2019年6月至2020年4月广东地区出生的1 793例新生儿足跟血，采用基于目的基因捕获的高通量测序技术对138个新生儿常见遗传病相关基因的外显子区域进行检测，变异致病性的解读基于《遗传变异分类标准与指南(2017)》，其中已知致病和可能致病纳入阳性变异，采用Sanger测序技术对阳性变异位点进行验证，并采用计数方法对检测结果进行分析。结果:1 793例新生儿中，男978例，女815例；共筛出阳性158例，阳性率为8.81%，检测出阳性病种11种。在阳性病种中，常染色体隐性耳聋1A型41例(2.29%)，Gilbert综合征或Crigler-Najjar综合征40例(2.23%)，葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G6PD)缺乏症33例(1.84%)，家族性高胆固醇血症19例(1.06%)，钠牛磺胆酸共转运多肽缺陷病18例(1.00%)，线粒体非综合征型耳聋2例(0.11%)，Citrin缺乏症2例(0.11%)，全羧化酶合成酶缺乏症、β-珠蛋白生成障碍性贫血、异染性脑白质营养不良各1例(各占0.06%)。972例携带1个或多个基因的阳性变异位点，共涉及85种疾病，其中携带率较高的疾病为Gilbert综合征或Crigler-Najjar综合征(359例，20.02%)、常染色体隐性耳聋1A型(302例，16.84%)和钠牛磺胆酸共转运多肽缺陷病(291例，16.22%)，其高频变异位点为 UGT1A1基因c.211G>A位点、 GJB2基因c.109G>A位点和 SLC10A1基因c.800C>T位点。 结论:广东地区新生儿常见遗传病为常染色体隐性耳聋1A型、Gilbert综合征或Crigler-Najjar综合征、G6PD缺乏症、家族性高胆固醇血症和钠牛磺胆酸共转运多肽缺陷病，且存在人群高频携带位点；探索性地对新生儿常见遗传病进行基因筛查，可为新生儿基因筛查的开展积累数据和经验。

目的:研究Gilbert综合征(GS)是否合并病毒性肝炎时其基因突变情况及其与相关临床资料的关系。方法:回顾性分析2013年8月至2018年12月于河南省人民医院感染科收治的GS患者资料，包括合并病毒性肝炎的患者，分析其基因突变的模式与一般资料（年龄、性别等）、肝脏生物化学指标的关系，并分析是否合并病毒性肝炎情况下上述资料的差异。计量资料比较采用 t检验，分类资料比较采用χ 2检验，非正态分布的资料采用中位数和四分位间距表示集中和离散趋势。用秩和检验比较组间差异。 结果:共收集符合条件的107例GS患者资料，男女比例为4.94∶1（89∶18），发病年龄（36.36±12.51）岁。除丙氨酸转氨酶和总胆红素为正常或轻度升高外，天冬氨酸转氨酶、碱性磷酸酶、γ-谷氨酰转移酶均在正常值范围。合并病毒性肝炎组49例（36例合并HBV、13例合并HCV），单纯GS组58例。两组患者总胆红素水平单纯GS组高于合并病毒性肝炎组（ Z = 0.035， P < 0.05），在性别、年龄、丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶、碱性磷酸酶、γ-谷氨酰转移酶数据间差异均无统计学意义（ P值均> 0.05）。107例患者均进行了GS特异性编码的尿苷二磷酸葡糖苷酸转移酶UGT1A1基因检测，突变主要发生在启动子上游PBREM-3263（-3279）（86例）和启动子TATA盒TA插入突变（71例），以及编码区外显子EXON1上的GGA-AGA Gly71Arg（57例）突变，突变形式均可表现纯合及杂合异常。基因检测数据中发生的主要突变形式组合发生率依次为A2+B2+C2（17例，25.23%）、A1+B1（17例，15.89%）、A2（11例，10.28%）、C2（10例，9.34%）、A2+B2（7例，6.54%）、A1+B2（7例，6.54%）、C1（7例，6.54%），不同突变组合在是否合并肝炎患者间差异均无统计学意义（ P值均> 0.05）。总数据分析结果显示单一位点突变组总胆红素水平高于多点突变组（ Z = 2.019， P = 0.043），其他生物化学指标无影响（ P值均> 0.05，差异均无统计学意义）。进一步分析结果显示单纯GS组单一位点突变亚组总胆红素水平高于多点突变亚组（ Z = 1.999， P = 0.046），与合并病毒性肝炎组差异无统计学意义（ P > 0.05）。不同突变组合对生物化学指标无影响，且与是否合并肝炎无关（ P > 0.05）。 结论:病毒性肝炎患者合并GS常见，其基因突变位点发生率、突变形式、生物化学指标等方面与非肝炎组无显著差异。GS突变位点的数目的增加并不会加重因尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶含量下降和活性降低而导致胆红素水平等指标的恶化，且不同突变位点组合形式也不会影响各项生物化学指标的变化，同时与是否肝炎无关。

目的:分析肾移植术后合并非结合性高胆红素血症受者UGT1A1*6和UGT1A1*28基因突变情况，并探讨其临床意义。方法:采用数字荧光分子杂交测序技术对北京大学中日友好医院21例肾移植术后合并非结合性高胆红素血症的受者血液样本进行UGT1A1*6和UGT1A1*28目的基因片段序列的检测，以确定受者的UGT1A1*6和UGT1A1*28基因的突变情况。结果:检测结果发现3例UGT1A1*28和UGT1A1*6的联合杂合突变型，4例UGT1A1*28基因杂合突变型，2例UGT1A1*6杂合突变型，以及4例UGT1A1*6的纯合突变型。其中，UGT1A1*28基因突变率为33%(7/21)，UGT1A1*6基因突变率为43%(9/21)，两者总的突变率达62%(13/21)。结论:UGT1A1多态性与受者肾移植术后合并非结合性高胆红素血症有关。检测肾移植受者血液样本中的UGT1A1*6和UGT1A1*28基因片段的序列，有助于明确肾移植术后受者出现非结合性高胆红素血症的病因，帮助Gilbert综合征的诊断、排除免疫抑制药物对肝功能的影响，从而指导肾移植受者临床用药方案。

目的:探讨新生儿严重高胆红素血症死亡病例的病因、临床特点、基因突变情况。方法:选取2013年1月至2022年12月复旦大学附属儿科医院新生儿病区收治的结局为死亡的严重高胆红素血症患儿作为研究对象，对其临床特点、病因、实验室检查、基因检测结果进行回顾性分析。结果:共纳入4例结局为死亡的严重高胆红素血症患儿，均为男性，其中足月儿2例，早产儿2例，胎龄中位数（范围）为37.6（35 +6～39 +1）周，出生体重中位数（范围）3 055（2 600，3 440)g，入院日龄中位数（范围）为6.5（4.0，8.0）d，死亡日龄中位数（范围）为7.5（6.0，19.0）d，入院生化总胆红素中位数（范围）为591.7（379.0，656.2）μmol/L。所有病例入院时均存在神经系统症状和（或）体征，3例患儿存在神经系统外受累表现。全部病例均存在葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）缺乏症，其中2例还同时存在血培养阳性的新生儿败血症，1例为可疑感染。3例接受了基因检查，证实存在 G6PD基因变异，其中1例合并有 UGT1A1基因变异。 结论:新生儿高胆红素血症中，需重视G6PD缺乏症所致病例，尤其G6PD缺乏症合并感染时需警惕其进展为重症可能。严重高胆红素血症死亡病例可伴有神经系统外脏器受累，其损伤机制有待进一步研究。

目的:探讨尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶1A1（uridine diphosphate-glucuronosyl-transferase 1A1，UGT1A1）基因突变与新生儿不明原因重度高胆红素血症的关系。方法:采用回顾性病例对照研究的方法，选择2015年1月至2020年9月上海市儿童医院收治的不明原因重度高胆红素血症且取外周血进行UGT1A1基因检测的患儿为高胆组，选择千人基因组数据库收录的211位健康中国汉族人基因数据为对照组。记录患儿突变位点及突变频率，应用SPSS 23.0统计软件对两组进行比较，分析各突变位点与新生儿重度高胆红素血症发生的关系。结果:高胆组纳入240例，对照组纳入211例。高胆组单突变位点突变主要包括c.211G>A、c.1091C>T、c.1456T>G、c.-3279T>G及TA7插入突变，其中c.211G>A突变率最高，为65.0%（156/240），A等位基因频率高于对照组（43.8%比19.0%），差异有统计学意义（ P<0.001）；高胆组c.1456T>G突变率3.8%（9/240），G等位基因频率高于对照组（1.9%比0.2%），差异有统计学意义（ P<0.05）。二元Logistic回归分析显示c.211G>A突变可增加重度高胆红素血症的发生风险（ OR=2.777，95% CI 1.870~4.123）。 结论:UGT1A1基因c.211G>A突变是新生儿高胆红素血症患儿最常见的基因突变类型，可增加新生儿不明原因重度高胆红素血症的风险。

目的:探讨胆红素-尿苷二磷酸葡萄糖醛酸酰转移酶(UGT1A1)基因c.1091C>T突变与新生儿高胆红素血症的相关性。方法:选取湖南省儿童医院普通足月新生儿病房收治的不明原因高未结合胆红素血症新生儿142例作为观察组，随机选取同期无高胆红素血症新生儿71例作为对照组。收集静脉血，提取基因组DNA，PCR扩增UGT1A1基因启动子、外显子及其附近区域并测序。比较两组患儿及正常人群中c.1091C>T突变的等位基因频率，并根据基因测序结果将观察组进行分组，分析c.1091C>T突变与胆红素水平的关系。结果:观察组UGT1A1基因c.1091C>T杂合突变15例，纯合突变2例，等位基因频率为0.0669，对照组未检测到c.1091C>T突变，两组间比较差异有统计学意义( P<0.01)。千人基因组计划数据库中东亚人群该位点的基因携带率为0.0109，与观察组比较差异有统计学意义( P<0.01)。观察组中，c.1091C>T突变组总胆红素峰值与野生型组比较，差异有统计学意义( P<0.05)。 结论:UGT1A1基因c．1091C>T突变在足月新生儿不明原因高胆红素血症中较为常见，该位点突变与新生儿不明原因高胆红素血症的发生相关。

患者，男，15岁。主因"发现皮肤黄染、尿色深2个月"就诊。查体：全身皮肤及巩膜轻度黄染，无皮疹及出血点，浅表淋巴结无肿大。腹部平坦，肝脾肋缘下未触及。双下肢无水肿。血常规：WBC 5.6×10 9/L、RBC 4.0×10 12/L、HGB 119 g/L、PLT 261×10 9/L，平均红细胞体积（MCV）98.1 fl、平均血红蛋白量32.0 pg、平均血红蛋白浓度（MCHC）326 g/L、网织红细胞（Ret）比例5.2%；骨髓象：增生明显活跃，粒红比为0.98∶1，粒系比例减低，红系比例增高，以中、晚幼红细胞为主，淋巴细胞比例正常，全片巨核细胞78个。血小板易见。外周血涂片红细胞无形态异常。尿常规：尿胆原17 μmol/L。肝炎病毒及自身免疫性肝炎检测均阴性。丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶、γ-谷氨酰转肽酶正常。溶血指标：总胆红素77.6 μmol/L，间接胆红素69.3 μmol/L，直接胆红素8.3 μmol/L；乳酸脱氢酶正常；Coombs试验阴性；Flaer、CD59正常；抗碱血红蛋白、血红蛋白A2、微量血红蛋白电泳、异丙醇、红细胞渗透脆性试验、H包涵体、变性珠蛋白小体、葡萄糖-6-磷酸酶活性均正常；高铁血红蛋白还原试验：58%（参考值>75%）。血浆游离血红蛋白：37.5 mg/L（参考值<40 mg/L）；铜蓝蛋白：正常。腹部超声：肝胆脾胰肾未见明显异常。采用二代测序（NGS）对患者血样进行全外显子基因组测序，检测内容覆盖Gilbert综合征UGT1A1基因，未发现相关致病性位点的变异，检出先证者ATP11C基因存在一处半合子变异：c.1003C>T（p.R335*），Sanger测序验证显示该变异其父母均未携带，为患者新生变异。经查询千人基因组数据库、Exac数据库，该变异在东亚人群中的携带率均为0；GERP++分数为5.63，预测为有害。诊断：X连锁先天性溶血性贫血。