目的:分析 VPS13B基因复合杂合变异导致的Cohen综合征患者的致病性以及临床特征。 方法:采用家系调查研究，收集2021年9月于河南省立眼科医院就诊的中国汉族Cohen综合征一家系共2代3人，其中患者1例。收集先证者及其父母的临床资料，完善相关眼科及全身检查以评估临床表型；采集该家系成员外周静脉血样本，提取全基因组DNA，进行全外显子组测序。对家系成员中进行Sanger测序和家系共分离分析。根据ACMG指南对筛选出来的变异位点进行致病性评分；应用在线工具对变异位点进行致病性预测。以"Cohen综合征"、"Cohen syndrome"和" VPS13B基因"为关键词，检索在线人类孟德尔遗传数据库、PubMed数据库、中国知网、万方数据知识服务平台以及维普中文科技期刊数据库中Cohen综合征相关文献。总结文献中不同患者的临床表现以及致病位点，分析基因型和临床表型的关系。 结果:该家系符合常染色体隐性遗传。先证者，男，5岁，双眼夜盲伴畏光、上睑下垂、下睑内翻、倒睫，双眼高度近视，周边视网膜骨细胞样色素沉积，周边部视网膜外层萎缩变薄，闪光视网膜电图未检测出波形；全身发育迟缓，典型面部特征，手指脚趾细长，扁平足，足内翻，肌张力减退，未发现心脏异常；性格过度开朗。先证者临床表现符合Cohen综合征。先证者父母临床表型及辅助检查结果均未见明显异常。全外显子测序显示，先证者携带 VPS13B基因1个无义变异c.11713C>T(p.Gln3905*)和1个剪接变异c.6940+1G>T。经Sanger测序验证，上述变异在该家系中呈共分离。其中c.11713C>T(p.Gln3905*)为未报道的新变异位点，该变异位点使其编码的蛋白质提前终止，影响蛋白质的正常功能。ACMG指南显示2种变异均为致病变异。共检索到12篇中国Cohen综合征的变异位点及临床特征相关文献，结合本研究结果共发现中国患者人群中 VPS13B变异位点共24个，其中移码变异位点发生率较高，占41.7%(10/24)，错义变异、剪接变异和无义变异分别占20.8%(5/24)、20.8%(5/24)和16.7%(4/24)。Cohen综合征患者发病年龄为28天~12岁，神经系统、眼、脑、骨骼等全身症状呈散发状态，临床表现具有高度异质性。 结论:该Cohen综合征家系 VPS13B基因发现1个新的致病变异c.11713C>T，扩大了 VPS13B基因致病变异谱。Cohen综合征患者临床表型具有高度异质性。

目的:分析1个Cohen综合征家系的临床表型与遗传学特征，并为产前诊断提供实验依据。方法:选取2021年6月2日因"智力障碍及发育迟缓"就诊于郑州人民医院的Cohen综合征女性先证者、先证者妹妹及其家系成员(3代共11人)作为研究对象，收集先证者及先证者妹妹的临床资料。提取该家系成员外周血样品及胎儿胎盘绒毛样品基因组DNA，利用染色体微阵列技术(CMA)检测先证者染色体异常情况。利用全外显子组测序(WES)及Sanger测序，寻找先证者候选变异位点，并进行家系验证。提取家系成员外周血RNA，进行体内剪接变异体检测，应用RT-PCR分析 VPS13B基因的mRNA表达水平，并对胎龄12周的胎儿的进行产前诊断。 结果:先证者为10岁女性，临床表现为发育迟缓、躯体肥胖、高度近视、特殊面容。先证者妹妹为3岁女性，具有与先证者相同表型。CMA结果提示先证者染色体未见异常。WES结果发现先证者及其妹妹 VPS13B基因存在2个杂合变异，分别为c.10076_10077delCA(p.T3359fs *29)缺失移码变异及c.6940+1G>T剪接位点变异，均已有报道。母亲为c.10076_10077delCA(p.T3359fs *29)变异携带者，遗传自先证者外祖父。父亲为c.6940+1G>T变异携带者，遗传自先证者祖母。根据美国医学遗传学与基因组学学会遗传变异分类标准与指南，c.10076_10077delCA评级为致病性变异(PVS1+PS4+PM4+PP1)，c.6940+1G>T评级为致病性变异(PVS1+PM2_Supporting+PM3+PP1)。c.6940+1G>T剪接位点变异导致 VPS13B基因第38外显子发生跳跃，产生1个缺失69个氨基酸的转录本。与对照组相比，先证者父母在外周血中mRNA表达水平降低至65%~70%( P<0.01)、先证者及其妹妹降低至40%( P<0.001)。对胎龄12周的胎儿的产前诊断发现胎儿存在c.10076_10077delCA杂合变异。 结论:VPS13B基因的c.10076_10077delCA(p.T3359fs *29)缺失移码变异及c.6940+1G>T剪接位点变异考虑为该家系先证者及其妹妹患Cohen综合征的致病原因。基因检测技术可以辅助临床医师诊断Cohen综合征。

患儿，男，10个月余，汉族，因筛查眼部病变于2021年12月6日就诊于河南省立眼科医院。患儿为第3胎，顺产，妊娠35周+4天出生，出生体质量2 150 g，孕妇自觉孕期胎动少。既往有新生儿高胆红素血症史，新生儿期喂养困难，少哭闹。患儿父母非近亲婚配，均体健，患儿1胞姊1胞兄均身体健康；家族中无类似疾病患者，否认家族其他遗传病史。患儿智力发育迟缓、眼睛外观无异常、头发浓密、眼距宽、眉毛浓密下斜、睫毛长(图1)，高腭弓，皮肤白皙，腰、臀部见片状蒙古斑，多线掌纹，掌骨和跖骨短，指趾甲发育不良，关节松弛，四肢肌张力低。眼部检查：角膜映光法检查反光点居中；裂隙灯显微镜检查结膜、角膜无异常；双眼晶状体下半部皮质点状混浊；自然瞳孔下电脑验光显示右眼+1.50 DS/－3.00 DC×9°；左眼+2.00 DS/－3.25 DC×178°；检影验光显示右眼+2.00 DS/－2.50 DC×5°，左眼+2.00 DS/－2.50 DC×180°；眼底照相显示双眼视盘圆，边界清，血管走形和发育可，中心凹反光点存在，视网膜色素不均匀，提示视网膜色素变性(图2)；光学相干断层扫描(optical coherence tomography，OCT)检查显示双眼黄斑及后极部外核层变薄，光感受器层消失(中心凹部分区域除外)，视网膜色素上皮(retinal pigment epithelium，RPE)层粗糙变薄，脉络膜变薄，左眼中心凹神经上皮层可见囊样表现(图3)。对患儿及其父母行全基因外显子检测显示患儿存在 VPS13B基因的1个纯合变异：c.6940+1(IVS38)G>T，其父母为表型正常的杂合变异携带者；线粒体DNA高敏感性测序分析为阴性，排除线粒体病；氨基酸、肉碱谱检测以及尿有机酸谱检测排除遗传代谢病。结合患儿的临床特征、基因检测、线粒体DNA、氨基酸、肉碱谱检测以及尿有机酸谱检测，诊断为Cohen综合征。

患儿男，6岁。因双眼畏光2年于2021年3月12日到陕西省眼科医院就诊。患儿为第一胎第一产，足月孕39周 +5顺产。1岁时外院儿科诊断为"先天发育迟缓"，运动较同龄人差（约2岁时能说完整的词语，3岁时可行走）。否认夜盲及色盲，否认癫痫病史。父母非近亲结婚，无家族遗传病史。体格检查：体重24 kg，身高120 cm，头围48 cm；神志清晰，反应迟钝；面容特殊（头围小，头发浓密、发际线低，睑裂下斜，人中短，上嘴唇凸出）（图1A）；通贯掌纹，手指脚趾较为纤细（图1B，1C）；骨骼发育、心脏彩色超声及心电图检查无异常。实验室检查：血常规测得白细胞5.86×10 9个/L，中性粒细胞1.46×10 9个/L，中性粒细胞百分比24.8%。患儿父母表型无异常。眼科检查：双眼裸眼视力均为0.2；眼压正常。眼底检查，双眼视盘边界清楚，颜色略淡，视网膜平伏，黄斑中心凹反光不清。光相干断层扫描（OCT）检查，双眼黄斑囊样反射，除中心凹外，椭圆体带和外层视网膜萎缩（图2）。激光扫描检眼镜检查，双眼黄斑中心凹旁色素沉着伴"牛眼样"黄斑病变（图3A，3B）。眼底自身荧光成像显示双眼黄斑环形强自身荧光，周围环绕弱自身荧光，外围强自身荧光累及后极部和视盘鼻侧（图3C，3D）。全视野视网膜电图（ERG）检查，双眼ERG各波振幅下降（图4）。门诊初步诊断：双眼黄斑囊样水肿（CME）。

目的:探索帕金森病(PD)小脑的差异表达枢纽基因及构建诊断模型,探讨PD的发病机制,寻求潜在干预靶点.方法:通过GEO数据库获取PD小脑总RNA芯片GSE20314、GSE28894的数据,利用limma和WGCNA筛选出对照组人群和PD患者的差异表达基因;再通过VennDiagram寻找枢纽(Hub)基因.获取Hub基因后再使用逻辑回归分析构建诊断模型,并通过血液样本数据集GSE18838和GSE6613进行验证,计算受试者工作特征曲线(ROC)的曲线下面积(AUC)评估其诊断性能.结果:①获得CDKL2、DGKI、ERO1B、SBNO1、SDK2、SYNRG、VPS13C共7个Hub基因.②逻辑回归分析获取SBNO1+VPS13C构建诊断模型,ROC曲线显示在GSE20314+GSE2889、GSE18838、GSE6613中的AUC分别为0.9386、0.8663、0.6564.结论:Hub基因SBNO1、VPS13C可能参与PD的发生、发展过程,未来或可作为PD的潜在干预靶点,且基于SBNO1+VPS13C基因构建的诊断模型具有较好的诊断性能.

目的 探讨 Ras 相关的 C3 肉毒素底物 2(Ras-related C3 botulinum toxin substrate 2,RAC2)在乳腺癌中的表达、功能和预后的价值.方法 在TCGA-BRCA队列中研究RAC2 mRNA的表达特征,使用Kaplan-Meier算法分析预后价值,通过基因集富集分析研究潜在的分子功能,使用Estimate和Cibersort算法分析RAC2与免疫浸润的关系,通过maftools软件包评估RAC2与突变谱的关联,并使用RNA-seq软件包"pRRophetic"进行化疗药物效果预测.在验证队列中,将112例乳腺肿瘤病人肿瘤病理切片进行免疫组织化学染色,对RAC2与乳腺癌预后的关系进行Kaplan-Meier 生存分析及Cox回归分析.结果 生物信息学分析显示RAC2在雌激素受体阳性乳腺癌中表达上调,在Pam50分子亚型的乳腺癌中,其表达以正常乳腺组、三阴型组、HER2过表达组、Lu-minalA组、LuminalB组的顺序依次降低,RAC2高表达的乳腺癌患者有较好的总生存期和无复发生存期.验证队列的结果证实,RAC2可作为乳腺癌预后的独立预测指标.RAC2参与肿瘤细胞免疫浸润过程,其高表达主要与CCDCI68、VPS13C、AHNAK基因的突变有关.其上调增加了多柔比星、顺铂、紫杉醇、吉西他滨的药物敏感性,在代谢方面,与糖酵解及磷酸戊糖途径呈负相关,与脂肪酸氧化及谷氨酰胺代谢呈正相关.结论 RAC2的高表达与乳腺癌良好的预后相关,在乳腺癌的代谢和免疫浸润中发挥作用.对RAC2相关分子机制的进一步研究可能为乳腺癌的预后判断及治疗提供新的策略.

报道2 例VPS13B基因突变致科恩综合征患儿,并进行文献复习.

患儿,男,1岁5个月.婴儿期出现精神运动发育落后及外周血中性粒细胞减少,体格检查发现小头畸形、特殊面容、皮纹异常(右手通贯掌)、四肢肌张力低以及双侧肩、髋关节过度伸展.基因检测发现患儿VPS13B基因存在c.8868-1G>A(splicing)与c.11624_11625del(p.V3875Afs*10)复合杂合突变,具致病性,确诊为Cohen综合征.Cohen综合征是由VPS13B基因突变所致的罕见常染色体隐性遗传病,临床表现复杂多样,小头畸形、特殊面容、中性粒细胞减少、关节过度伸展等表现具有特征性,行VPS13B基因检测有助于确诊.

目的 探讨肾上腺皮质癌(ACT)潜在致病机制,并筛选出可能作为相关生物靶标的基因.方法 从基因表达数据库Gene Expression Omnibus (GEO)中选取儿童ACT相关RNA芯片数据集(GSE75415),利用R语言的相关函数包对其中的18个ACT组织样本(实验组)以及7个正常肾上腺皮质组织样本(对照组)中的mRNA表达数据进行预处理差异表达分析,对ACT各分级(stage1～4)的差异表达基因(DEGs)和重合差异基因(OLDEGs),采用功能富集分析(GO功能富集和KEGG通路),并筛选出中心基因.同时对TCGA数据库包括79个ACT样本的二代测序数据进行分析,筛选出对ACT患者生存时间有影响的基因.结果 Stage1～4分别有248、334、315和561个基因发生了差异表达,各分级样本组间存在73个重合基因(OLDEGs),中心基因HSPA13、GARS、STXBP1、AKIRIN1、TUBB3在各分级中均表达上调,中心基因ADH1B、DCN、RASSF2、PDGFRA、PLAT、C3、FOS在各分级中均表达下调,它们通过影响免疫反应、细胞周期、磷酸化、凝血及相应的信号通路,对ACT的发生与发展发挥作用.另外,OLDEGs在79个TCGA数据库ACT样本生存期分析发现,基因XPO1、RACGAP1、PDGFD、NR4A2、MXRA5、VPS51、TMED3、NDFIP1和CDKN1C与ACT的生存期密切相关.结论 在各级中均差异表达的基因和生存期相关基因可以作为ACT治疗的新靶点,这将有助于进一步理解肾上腺皮质癌的病因和预后治疗.

患儿为5个月24 d女婴,主因“皮肤黄染5个月余,脱皮、体质量不增4个月余”就诊.该患儿入院后发现存在多系统损害,主要表现为关节挛缩、胆汁淤积、鱼鳞病、Fanconi综合征,严重的生长发育迟滞,多发畸形和耳聋.患儿有一兄长也曾生后出现黄疸、四肢挛缩(较本患儿严重)、发育迟滞、耳聋、失明,皮肤改变同本患儿,出生后3个月余死于“脓毒症”.该患儿经基因检测证实VPS33B基因13和20外显子发生杂合突变.对该患儿予支持治疗,并建议其母亲再次妊娠时行遗传咨询.总结:重视各个系统的症状体征,加强多学科合作,充分利用网络资源,有利于早期明确诊断.