目的:研究产前Wolf-Hirschhorn综合征(Wolf-Hirschhorn syndrome，WHS)胎儿的临床特点，探讨其产前超声特征与诊断方法，为产前遗传咨询提供依据。方法:回顾性分析2016年3月至2020年2月确诊的5例WHS胎儿，分析胎儿的染色体核型分析和染色体微阵列分析(chromosomal microarray analysis, CMA)结果。结果:染色体核型分析检出4例WHS，CMA检出5例。产前超声提示异常4例，其中3例存在胎儿宫内生长受限，仅1例存在颌面部异常。胎儿缺失片段从小到大依次为4p16.3p16.1缺失6.5Mb，4p16.3p15.32缺失15.6 Mb合并2p25.3重复906 kb，4p16.3p15.31缺失20.4 Mb，4p16.3p15.1缺失35 Mb和4p16.3p14缺失37 Mb。结论:胎儿生长受限可能是WHS早期表现之一，颌面部超声未见异常不能排除WHS可能。单纯核型分析检测WHS存在漏诊情况，结合CMA技术可以提高诊断的准确性。

目的:对1例超声提示重度胎儿生长受限的胎儿行介入性产前诊断及遗传学分析，探讨相关遗传学病因。方法:对该孕妇行羊膜腔穿刺术，羊水行染色体核型分析和低深度全基因组拷贝数变异测序(copy number variation sequencing，CNV-seq)，同时采取父母外周血行CNV-seq验证来源。结果:胎儿羊水染色体核型未见明显异常；CNV-seq检测到其染色体4p16.3-p16.2区域存在至少4.88 Mb拷贝数缺失，涉及Wolf-Hirschhorn综合征，为1类致病突变。父母外周血CNV-seq检测结果未见此缺失，提示胎儿该缺失为新发变异。结论:通过CNV-seq明确了1例重度生长受限胎儿为Wolf-Hirschhorn综合征，明确了病因，指导准确的遗传咨询。

目的:探讨全基因组、高分辨率染色体微阵列分析(CMA)技术在先天性心脏病(CHD)婴幼儿遗传病因学诊断中的应用价值。方法:回顾性分析2016年1月至2018年12月在广州医科大学附属广州市妇女儿童医疗中心儿科住院并接受CMA检查的130例先天性心脏病婴幼儿的临床资料。患儿均按照美国Affymetrix公司CytoScan HD技术平台的标准操作流程行全基因组CMA检测，结果采用ChAS(chromosome ana-lysis suite染色体分析套件)软件及相关的生物信息学方法分析。根据CHD患儿是否合并心外异常分为孤立型CHD组和综合征型CHD组；根据CHD患儿解剖学特点对2组患儿CHD表型进行分类，分为简单型CHD组和复杂型CHD组。结果:在130例行CMA的CHD婴幼儿中，共在53例患儿中检出60个有临床意义的拷贝数变异(CNVs)，总体检出率为40.8%(53/130例)，其中32例(24.6%)患儿的致病性CNVs<10 7 bp。检出染色体微缺失/重复综合征29例(54.7%)，其中最常见的为22q11.2微缺失综合征、Williams-Beuren综合征及Wolf-Hirschhorn综合征。孤立型CHD组致病性CNVs检出率为42.8%(30/70例)，综合征型CHD组致病性CNVs检出率为38.3%(23/60例)，差异无统计学意义( P＝0.60)。简单型CHD致病性CNVs检出率为34.4%(20/58例)，复杂型CHD致病性CNVs检出率为45.8%(33/72例)，差异无统计学意义( P＝0.19)。通过基因型与表型分析，发现 SUZ12、 DGCR6、 YWHAE、 CRKL、 LZTR1、 DLG1、 ADAP2、 TBX6基因是与CHD相关的候选致病基因。 结论:CMA在婴幼儿CHD中具有重要的应用价值，推荐CMA作为CHD婴幼儿临床一线遗传学检测技术，无论哪种类型CHD均应接受CMA检测。

孕妇，女，36岁，G2P1L1A1，已育一女，体健。平素月经规律，末次月经2020年3月10日，停经6 w时外院超声提示胚胎大小符合孕周，于孕11 w行颈项透明层(nuchal translucency，NT)测量，头臀长4.6cm，NT厚4.6mm，再次核实胎儿大小符合孕周。因NT增厚于一周后来济南市妇幼保健院产前诊断中心就诊，超声示头臀长5.7 cm，NT厚3.5 mm，胎儿大小符合孕周。于孕20 +3 w行超声检查：双顶径3.8 cm，腹围11.6 cm，股骨2.7 cm，颈后皮肤皱褶(nuchal fold，NF)厚0.63 cm(见图1)。既往体健，孕期无有毒有害物质接触史，否认家族遗传病史。夫37岁，体健，无不良嗜好，无不良接触史，夫妻双方非近期结婚。孕妇及家属经遗传咨询，同意行产前诊断并签署知情同意书。本研究经济南市妇幼保健院伦理委员会批准(2023-1-010)。

目的:探讨产前超声诊断为重度胎儿生长受限的Wolf-Hirschhorn综合征胎儿的遗传学病因。方法:回顾性分析2018年至2020年间在长沙市妇幼保健院产前超声诊断为重度胎儿生长受限伴或不伴其他畸形的3例Wolf-Hirschhorn综合征胎儿的病历资料。所有病例均在超声引导下采集羊水进行染色体核型分析和单核苷酸多态性微阵列（single nucleotide polymorphism array, SNP array）检测，并对胎儿父母行SNP array检测验证变异来源。结果:（1）病例1和病例2胎儿染色体核型未见异常，病例3胎儿核型结果为46,XN,der(4)(9pter→9p23::4p15.31→4qter)。（2）SNP array检测结果显示：病例1胎儿4p16.3p16.1区域存在7.8 Mb缺失，为新发变异；病例2胎儿4p16.3p16.2区域存在5.5 Mb缺失，为新发变异；病例3胎儿同时携带2个拷贝数变异，分别为4p16.3p15.31缺失19.88 Mb和9p24.3p23重复10.89 Mb。（3）3例胎儿均诊断为Wolf-Hirschhorn综合征，经充分遗传咨询后终止妊娠。结论:对于产前超声提示重度胎儿生长受限，无论是否伴其他畸形，均应考虑遗传性因素致病的可能，建议行介入性产前遗传学诊断以明确病因，指导遗传咨询。

目的:探讨Wolf-Hirschhorn综合征(Wolf-Hirschhorn syndrome，WHS)胎儿的产前超声表型特征，并分析胎儿生长受限(fetal growth retardation，FGR)表型的关键区域。方法:回顾2262例产前超声异常胎儿的染色体核型和染色体微阵列分析结果，总结WHS胎儿的产前超声表型特征及其4p缺失片段的差异，并结合文献报道的孤立性4p缺失的WHS病例，分析4p缺失片段的最小重叠区域(smallest region of overlap，SRO)，以确定FGR表型的关键区域。结果:在2262例超声异常胎儿中，共检出10例4p缺失的WHS。这10例胎儿均表现出FGR。结合文献报道的80例患者进行统计分析，结果显示WHS最常见的产前超声表型为FGR，占76.7%。对于FGR相关SRO的定位分析提示，4p16.3区1.32～1.74 Mb的位置存在一个SRO，其大小约419 kb，包含7个蛋白质编码基因： TACC3、SLBP、TMEM129、FAM53A、MAEA、UVSSA及 CRIPAK。 结论:WHS胎儿最常见的产前超声表型为FGR。4p16.3区1.32～1.74 Mb的位置可能是FGR表型的关键区域，所包含的 TACC3和 SLBP可能是FGR的候选基因。

目的:探讨拷贝数变异（CNV）检测技术在精神发育迟滞/发育迟缓患儿（MR/DD）遗传分子诊断中的应用。方法:收集2018年3月至2020年2月来我院就诊的MR/DD患儿167例为研究对象，知情同意抽取患儿血DNA，运用SNP-array全基因组染色体芯片技术检测，按照标准的微阵列操作手册进行杂交、洗涤及全基因组扫描，扫描数据通过相应的计算机软件进行分析，针对发现的异常CNV，通过查询国际病理性CNVs数据库（ClinGen、ClinVar、DECIPHER、OMIM）、正常人基因组变异数据库（DGV）以及PubMed文献数据库等，结合临床表型关联分析，找到致病区域及致病候选基因。结果:167例精神发育迟滞患儿中携带致病性拷贝数异常者25例，检出阳性率14.97%。其中，不同缺失/重复区域长度范围为0.66~70.7 Mb；缺失型19例，重复型5例，缺失伴重复型1例。其中Prader-Willi综合征/Angelman综合征比例最高7例，22q11.2微缺失综合征5例，及Wolf-Hirschhorn综合征2例，Jacobsen Syndrome综合征2例。结论:拷贝数变异是MR/DD患儿的重要病因之一，SNP-array技术分辨率高、准确性好等优点，是精神发育迟滞/发育迟缓患儿遗传学诊断的有力工具，同时为研究表型与基因型的关联分析、发病机制等提供一个良好的技术。

目的:分析Wolf-Hirschhorn综合征（WHS）的临床表现及基因特点，提高对此病的诊断及鉴别诊断能力。方法:观察2021年12月就诊于郑州大学第三附属医院的4p16.3区段微缺失所致的WHS先证者的临床特点、辅助检查，对其进行家系全外显子测序（WES），并对治疗反应及预后进行评估。结果:先证者女性，11月龄，8月龄开始出现抽搐，发作有热敏感及丛集性特点，其同卵双胎姐姐有类似病史。体格检查：营养不良，发育落后，面容特殊，前额突出、鼻梁宽、下颌小，心前区可闻及全期3/6级杂音，P2亢进，四肢肌张力低。家系WES及拷贝数变异（CNV）检测发现，先证者染色体4p16.3区段存在1.99 Mb杂合缺失，包含 WHSC1（NSD2）、 WHSC2（NEFLA）等基因，先证者和姐姐基因组拷贝数变异测序（CNV-Seq）结果显示4p16.3区段分别存在1.97、1.92 Mb杂合缺失，经定量聚合酶链反应家系分析，该CNV来源为新发，根据美国医学遗传学与基因组学学会制订的遗传变异分类标准与指南，判定为致病性变异。先证者口服丙戊酸钠，其姐姐先后口服丙戊酸钠、唑尼沙胺、左乙拉西坦治疗，同时二人均进行家庭康复训练。末次随访年龄为1岁8月龄，二人近3个月均未再抽搐，但发育仍明显落后。 结论:WHS患者可表现为生长发育迟缓、癫痫、希腊武士头盔样特殊面容，伴有先天性心脏病，存在4p16.3区段微缺失。

孕妇，36岁，G3P1L1A2，已育1子，体健，稽留流产2次。因孕15 +6 w于外院行无创产前筛査(noninvasive prenatal screening，NIPS)提示4p16.3-p15.31存在长约20 Mb的微缺失到济南市妇幼保健院就诊。自述孕期无异常，无病毒感染、不良用药和有害物质接触史，否认先天畸形儿生育史及家族遗传病史。丈夫35岁，体健，无不良接触史，夫妻双方非近亲结婚。孕12 w NT测量时，头臀长6.0 cm，NT厚1.6 mm，孕19 w时超声检查示：双顶径4.3 cm(符合19 w +)，股骨3.2 cm(符合20 w)，腹围12.9 cm(符合19 w +)，双肾体积略小，左肾大小1.4×0.8 cm，右肾大小1.4×0.7 cm，胎儿内眼距宽约1.4 cm，外眼距宽约3.3 cm，右侧外耳廓形态饱满，体积增大，长约1.7 cm，左侧外耳廓长约1.4 cm，胎儿心脏结构似有异常。超声诊断：单胎妊娠，双眼距增宽，右侧外耳廓形态饱满，心脏结构似有异常，双肾体积略小(见图1)。经遗传咨询，孕妇签署知情同意书后，于孕19 +1w时行羊膜腔穿刺术，无菌条件超声介导下抽取羊水30 mL，20 mL用于细胞培养染色体G显带核型分析，10 mL用于DNA提取，单核苷酸多态性微阵列(single nucleotide polymorphism array, SNP array)分析。本研究经济南市妇幼保健院伦理委员会(2023-1-014)批准。