目的:探讨孕妇X染色体异常对于其外周血游离DNA（cf-DNA）产前筛查的影响。方法:收集2016年4月1日至2019年5月31日于中国医学科学院北京协和医院就诊且cf-DNA产前筛查提示胎儿性染色体非整倍体异常（SCA）高风险的孕妇共124例，遗传咨询后行侵入性产前诊断。对于侵入性产前诊断结果与cf-DNA产前筛查结果不相符者，取孕妇白细胞、提取孕妇DNA进行大规模平行测序，以检测孕妇X染色体是否存在数量异常或拷贝数变异。结果:124例cf-DNA产前筛查提示胎儿SCA高风险的孕妇中，除9例拒绝诊断，余115例均行侵入性产前诊断，其中41例与cf-DNA产前筛查结果相符，74例不相符。在结果不相符的74例孕妇中，孕妇DNA大规模平行测序发现孕妇X染色体数目异常或携带拷贝数变异者19例，占SCA假阳性孕妇的比例为25.7%（19/74），占总SCA高风险病例的15.3%（19/124）。结论:孕妇X染色体数目异常、嵌合或携带拷贝数变异会影响cf-DNA产前筛查的结果，导致假阳性或假阴性结果；对于cf-DNA产前筛查提示胎儿SCA高风险的孕妇，应强调该结果可能受孕妇X染色体异常的影响。对于侵入性产前诊断和cf-DNA产前筛查结果不一致的孕妇，推荐对孕妇染色体进行检测，以明确假阳性或假阴性的原因；而对已明确X染色体数目异常或携带拷贝数变异的孕妇，则不推荐进行cf-DNA产前筛查。

目的:对1个先天性手足裂畸形家系进行遗传学分析，以鉴定致病性变异。方法:提取先证者及家系中其他患者的基因组DNA，应用染色体微阵列技术对患者进行全基因组拷贝数变异分析。结果:染色体微阵列分析显示先证者和另外3例患者存在染色体10q24.31-q24.32区域约400 kb的片段重复变异，该重复区域包含完整的LBX1、BTRC、POLL及 DPCD基因，并含有FBXW4基因的部分外显子。 结论:染色体10q24.31-q24.32区域的重复与该家系患者疾病表型共分离，基因组拷贝数变异为患者的致病原因。

目的:探讨Snijders Blok-Campeau综合征(SBCS)患儿的临床表型和基因变异特点。方法:选取2017年6月于河南省儿童医院被确诊为SBCS的1例患儿为研究对象。收集患儿的临床病例资料，采集患儿及其父母的外周血样提取基因组DNA，进行家系全外显子组测序(trio-WES)及基因组拷贝数变异(CNV)检测，针对可疑致病变异位点，应用Sanger测序进行家系验证。结果:患儿主要临床表现为语言障碍、智力障碍和运动发育迟缓，伴特殊面容(前额宽、面部呈倒三角状、眉毛稀疏、眼距宽、眼裂小、鼻梁宽、面中部凹陷、上唇薄、尖下颌、耳位低且耳壳后旋)。trio-WES和Sanger测序结果提示患儿存在 CHD3基因c.4073-2A>G杂合剪接变异，其父母均为野生型，CNV检测未发现致病性CNV。 结论:该SBCS患儿临床特征为语言和智力障碍、运动发育迟缓，伴特殊面容。 CHD3基因剪接变异可能为导致该患儿罹患SBCS的遗传学病因。

目的:探讨1例2q37缺失综合征患儿的临床及遗传学特征。方法:采集患儿及其父母的外周血样，提取基因组DNA，进行全外显子组及全基因组低深度测序，并采用染色体核型分析及荧光定量PCR对基因组拷贝数异常区域进行验证。结果:测序结果显示患儿在染色体2q37区存在6 Mb的杂合性缺失，涉及 GBX2、LINC01881等98个基因。对其父母的检测提示，该缺失为新发变异。患儿染色体核型分析未发现异常。荧光定量PCR分析结果与测序结果一致。 结论:通过临床及基因测序分析，患儿被诊断为2q37缺失综合征。全外显子组测序结合全基因组低深度测序技术具有高分辨、高通量、高灵敏度等优点，能够显著提高智力障碍、多发畸形及临床疑似综合征患者的诊断率。

目的:对1例B超提示为Dandy-Walker畸形的胎儿进行遗传学分析，探讨其染色体DNA拷贝数变异与表型的相关性。方法:对1例产前诊断Dandy-Walker综合征胎儿行G显带染色体核型分析、单核苷酸多态性微阵列芯片(single nucleotide polymorphism array，SNP array)及荧光原位杂交(fluorescence in situ hybridization，FISH)检测。胎儿父母行外周血染色体核型分析及FISH检测。 结果:SNP array分析显示患儿染色体6p25.3p25.1存在4266 kb缺失，FISH验证了SNP array的结果。根据父母外周血FISH结果，确认胎儿父亲为隐匿性t(6；14)(p25.1；p13)携带者，而胎儿遗传了其中一条衍生的6号染色体der(6)t(6；14)(p25.1；p13)。结论:成功诊断了Dandy-Walker综合征胎儿的遗传学病因，6p25.3p25.1片段缺失的染色体是由于父亲隐匿性平衡易位产生的不平衡配子所致。

目的:探讨拷贝数变异测序(copy number variation sequencing，CNV-seq)在产前诊断中的应用价值。方法:对2018年5月至2020年12月期间采用单核苷酸多态性微阵列(single nucleotide polymorphism array, SNP-array)进行羊水染色体微阵列分析(chromosomal microarray analysis，CMA)的结果进行重分析，对具有临床意义的CNVs以及非整倍体低比例嵌合的样本进行CNV-seq检测。结果:对16 488例羊水CMA结果进行分析，选取343例存留羊水的DNA样本进行CNV-seq检测，检测成功率为100%。与CMA检测结果相比，完全符合314例(91.5%)，部分符合4例(1.2%)，漏检25例(7.3%)。对部分符合和漏检的病例的分析提示，CNV-seq的检测盲区为 SHOX基因及 AZFc区域。 结论:CNV-seq在产前诊断中具有准确度高、基因组覆盖度好的特点，可稳定检测低比例嵌合，适宜在临床推广，但应充分了解其局限性，针对不同人群选择最适合的产前诊断方法。

目的:探讨无创DNA产前检测技术(non-invasive prenatal testing，NIPT)在筛查胎儿染色体异常的临床应用价值。方法:选择2017年02月至2019年02月在钦州市妇幼保健院接受NIPT检测的3133例孕妇作为研究对象，对NIPT结果高风险的孕妇建议行羊膜腔穿刺术及胎儿染色体核型检测，部分孕妇同时行胎儿染色体拷贝数变异(copy number variations，CNVs)检测，并对NIPT与羊水细胞染色体分析的符合情况进行分析。结果:3133例孕妇中NIPT提示高风险39例，其中29例孕妇进行胎儿染色体核型检测，17例同时行染色体CNVs检测，经羊水染色体核型检测确诊16例胎儿染色体异常，经染色体CNVs检测额外提示2例染色体的其他异常；NIPT高风险行羊水染色体CNVs检测可明显提高染色体异常的检出率；各类NIPT指征中，高龄妊娠组阳性预测值最高。结论:NIPT可明显提高胎儿染色体异常的检出率，是一种无创、准确性高的产前筛查，但不能完全替代介入性产前诊断，需严格掌握NIPT的适应指征、局限性及结果的咨询，此外，染色体拷贝数变异检测可明显增加胎儿染色体异常的检出率，对高风险的孕妇行介入性产前诊断查胎儿染色体核型同时建议行染色体拷贝数变异检测。

目的:对孕早、中期孕妇进行脆性X智力低下1(fragile X mental retardation 1，FMR1)基因筛查，为携带高风险CGG重复数者提供产前诊断。方法:采集2316名12～21 +6周的孕妇的外周血样，提取基因组DNA，用荧光PCR-毛细管电泳法检测FMR1的CGG重复次数。对3例携带前突变者提供遗传咨询及产前诊断。 结果:FMR1基因CGG重复数中间型携带率为1/178，前突变携带率为1/772，未发现全突变患者或携带者。CGG重复最大频率等位基因为29次，占比49.29%，其次为30次(28.56%)、36次(8.83%)。病例1孕12 +5周绒毛染色体检查示胎儿核型为45，X，FMR1基因CGG重复数为前突变，经遗传咨询后引产。其父母的重复数分别为70/-次、29/30次。病例2于孕20周行羊膜腔穿刺，胎儿FMR1基因CGG重复数为29/-次，染色体核型及染色体拷贝数变异检测均未见异常，选择继续妊娠。病例3经遗传咨询后拒绝产前诊断，足月顺产一女婴，出生体重2440 g，随访未见明显异常。 结论:孕妇应在早、中期进行FMR1基因筛查，携带高风险CGG重复数者应进行产前诊断、遗传咨询和家系筛查。

目的:探讨1例Al Kaissi综合征患儿的遗传学病因，并为其家系提供产前诊断。方法:选取2021年3月6日于河南省郑州大学第一附属医院就诊的1例Al Kaissi综合征患儿为研究对象。提取患儿基因组DNA，应用拷贝数变异测序(CNV-seq)和全外显子组测序(WES)技术对患儿进行遗传变异筛查，应用PCR-琼脂糖凝胶电泳和实时荧光定量PCR技术(qPCR)对筛查结果进行验证，同时验证其父母以明确变异来源，并对该家系的产前绒毛样本进行检测。结果:患儿为6岁4个月男性，具有低耳位、招风耳和三角脸等特殊面容，语言和智力发育迟缓，存在先天性室间隔缺损。CNV-seq结果未见明显异常，WES结果提示患儿 CDK10基因第1、2外显子纯合缺失，PCR-琼脂糖凝胶电泳和qPCR结果进一步证实患儿父母均为 CDK10基因第1、2外显子杂合缺失携带者。该家系产前绒毛样本提示胎儿为 CDK10基因第1、2外显子杂合缺失携带者。 结论:结合临床表型，上述患儿考虑为 CDK10基因第1、2外显子纯合缺失所致的Al Kaissi综合征。

目的:探究1个多发性骨性连接综合征1型(SYNS1)家系的临床表型与致病性变异。方法:选取2019年8月就诊于郑州大学第一附属医院儿科门诊的1个汉族SYNS1家系为研究对象。采集家系相关临床资料，提取各家系成员的外周血基因组DNA，进行全外显子组测序(WES)和全基因组测序(WGS)。结果:该家系共3代14人，其中6人表现为传导性耳聋或混合性耳聋，同时合并近端指间关节粘连、鼻根宽平、鼻翼发育不良、弱视、斜视、短指、足趾分隔不全，与SYNS1的典型症状相符。WES未发现先证者及其父母存在 NOG基因编码区致病性单碱基变异与插入缺失变异(InDel)，但是先证者及其母亲 NOG基因及相邻基因区域存在大片段杂合缺失。WGS进一步确定先证者染色体17q22区存在约1.0 Mb杂合片段缺失(chr17：54171786_55143998)，该区域包含 NOG基因。参照美国医学遗传学与基因组学学会(ACMG)相关标准与指南，该拷贝数变异(CNV)判定为致病性变异。 结论:NOG基因及其相邻区域的杂合缺失可能是该SYNS1家系的遗传学病因，丰富了中国人群的 NOG基因变异和临床表型图谱。在常规测序方法未发现致病变异的SYNS1患者中，应对CNV进行分析。