采用高通量测序（NGS）、Sanger测序和荧光原位杂交（FISH）等方法检测福建省立医院于2013年7月至2019年8月诊断的3例儿童肾脏透明细胞肉瘤（CCSK）的BCOR和YWHAE-NUTM2B/E等基因的状态，并结合临床表现、组织学形态及免疫表型进行诊断和讨论。3例均为3~6岁男童，镜下见CCSK经典的组织学形态，但形态出现了变异。弥漫表达BCOR和cyclin D1蛋白，Sanger测序证实存在BCOR基因的内部串联重复性扩增，NGS及FISH检测证实不存在YWHAE-NUTM2B/E、BCOR-CCNB3等基因的重排。儿童肾脏CCSK具有特征的形态学表现，但因常出现形态变异而易误诊，分子遗传学检测为该肿瘤的确诊提供了重要依据。

本文报道1例发生在14岁女性盆腹腔的YWHAE-NUTM2B融合阳性高级别子宫内膜间质肉瘤，该肿瘤为青少年中极为罕见的高侵袭性软组织肉瘤，预后不良，目前尚无标准的治疗指南。

患者女，15岁。2021年9月18日因右下腹疼痛来我院急诊就诊。初潮12岁，平素月经欠规则，月经天数/月经周期为5～7 d/15～60+ d，量中等，有痛经史，末次月经时间为2021年7月20日，无性生活史，否认阴道异常出血史，否认肿瘤家族史。体格检查：右下腹压痛明显，可触及一巨大肿块，上界达剑突，质韧，子宫附件触诊不满意。CT检查示腹盆腔内巨大占位，周围肠脂肪间隙模糊，腹膜后多发肿大淋巴结，双侧附件区显示不清。9月22日于妇科行右侧附件切除术+大网膜切除术+腹膜病损切除术+肠系膜病损切除术+盆腔粘连松解术。术中见盆腹腔内充满分叶状肉瘤样组织，无明显包膜；左侧腹膜表面见分叶状肉瘤样赘生物附着，约15 cm×15 cm×6 cm；大网膜表面布满分叶状肉瘤样组织，体积约30 cm×20 cm×20 cm；子宫后位，大小正常，表面光滑，活动好，宫腔内无占位；左侧卵巢、输卵管正常大小，表面光滑；右侧卵巢略增大，水肿，表面见肉瘤样组织附着，剖开右侧卵巢，见卵巢内布满肉瘤样组织，右侧输卵管未见异常；子宫直肠窝及直肠表面见数枚散在肿物，大小约4 cm×3 cm×3 cm到6 cm×5 cm×5 cm不等，形态不规则。术后病理诊断：右侧附件肿瘤性病变，倾向恶性，类型难定；右侧输卵管未见肿瘤累及；盆腔肿物考虑恶性肿瘤，类型难定，伴有腹壁、大网膜、肠表面、盆腔淋巴结转移。免疫组化：AE1/AE3（-），CD10（小灶+），CAM5.2（-），desmin（-），EMA（-），WT1（-），PAX-8（+/-），inhibin-α（小灶-/+），CgA（-），Syn（-），CR（-），CK5/6（-），CD99（+），HMBE-1（-），SALL4（-），SF-1（-），Ki-67指数（60%+）（图1）。请复旦大学附属肿瘤医院病理科会诊，诊断为盆腔YWHAE-NUTM2B融合阳性肉瘤，二代基因测序显示YWHAE（NM_006761.4：exon5）-NUTM2B（NM_001278495：exon2），基因检测提示YWHAE-NUTM2B（E1-5：E2-7）基因重排。

目的 总结子宫内膜间质肉瘤(ESS)的病理学特点及免疫表型,并探讨YWHAE-NUTM2A/B(YWHAE-FAM22 A/B)融合基因的表达对ESS病理诊断的意义.方法 收集病理的ESS病例28例,其中低级别ESS(LG-ESS)21例、高级别ESS (HG-ESS)7例.采用免疫组织化学法检测雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)、CD10、cyclin D1、desmin和caldesmon蛋白在28例ESS中的表达情况.用荧光原位杂交(FISH)方法分别检测7例HG-ESS YWHAE-NUTM2/B融合基因的表达.结果 21例LG-ESS的ER、PR、CD10、cyclin D1、desmin和caldesmon阳性表达比例分别为19/21、20/21、21/21、0/21、7/21和13/21.7例HG-ESS的ER、PR、CD10、cyclin D1、desmin和caldesmon阳性表达比例分别为2/7、2/7、5/7、7/7、0/7、1/7.FISH结果:HG-ESS基因融合率(3/7).结论 LG-ESS具有特殊的形态学特征,并与子宫内膜间质肉瘤的相关免疫标记均呈阳性表达,HG-ESS在组织形态及免疫组化表达上与LG-ESS具有差异,部分病例呈现特异的YWHAE-NUTM2A/B融合基因,对于诊断疑难病例具有帮助.

YWHAE基因位于染色体17p13.3,该基因产物14-3-3epsilon蛋白属于14-3-3蛋白家族.YWHAE作为一个分子支架,参与细胞黏附、细胞周期调节、信号转导和恶性转化等生物学过程,与众多疾病都有着密切关系.在乳腺癌中YWHAE过表达可增加乳腺癌细胞增殖、迁移和侵袭能力;在胃癌中,YWHAE作为MYC和CDC25B的负调控因子,降低两者表达从而抑制胃癌细胞的增殖、迁移和侵袭,并且通过CagA增强YWHAE介导的NF-κB的反式激活;在结直肠癌中,YWHAE lncRNA可以作为miR-323a-3p和miR-532-5p的海绵分子,通过与miR-323a-3p和miR-532-5p的直接相互作用起到竞争内源RNA的作用,从而上调K-RAS/ERK/1/2以及PI3K-AKT信号通路,促进结直肠癌的细胞周期进程.YWHAE除了通过作为竞争内源RNA的方式介导肿瘤的发生,也能通过染色体变异影响基因表达.例如由t(10;17)(q22;p13)引起的FAM22B-YWHAE融合基因可能与子宫内膜间质肉瘤发展相关;同时,YWHAE和NUTM2B/E的融合转录本也会导致子宫内膜间质肉瘤的发生.了解YWHAE、NUTM2A和NUTM2B基因重排/融合与恶性肿瘤、YWHAE-FAM22融合基因/易位与肿瘤、YWHAE基因多态性与精神疾病,以及17p13.3区域改变与疾病发生的关系,可为理解YWHAE基因在分子机制与遗传变异方面对疾病进展的作用以及为疾病的靶向治疗提供新的思路和依据.

子宫肉瘤是来源于子宫间叶组织的少见恶性肿瘤,分类较多.最常见的类型包括子宫平滑肌肉瘤、子宫内膜间质肉瘤和未分化子宫肉瘤.近年来随着分子病理学技术的应用,一些子宫肉瘤的新亚型被发现,如高级别子宫内膜间质肉瘤被分为YWHAE-NUTM2A/B融合、ZC3H7B-BCOR融合和BCOR内部串联重复三种分子亚型.同时也陆续发现了一些新的子宫肉瘤分类,包括SMARCA4缺失性子宫未分化肉瘤、NTRK基因重排的子宫肉瘤和COL1A1-PDGFB融合的子宫肉瘤.这些类型子宫肉瘤在临床病理诊断过程中容易误诊,需要掌握其组织学特点、免疫组化表型及分子病理学改变等特征进行诊断及鉴别诊断.子宫肉瘤的特定基因改变不仅为子宫肉瘤的精准分类提供依据,更为探索靶向治疗带来希望.