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香兰素下调cGAS/STING信号通路改善肝内胆汁淤积大鼠肝组织损伤
编辑人员丨6天前
目的 探讨香兰素调节环鸟苷酸腺苷酸合成酶(cyclic guanylate adenylate synthetase,cGAS)/干扰素基因刺激因子(stimulator of interferon gene,STING)信号通路对肝内胆汁淤积(intrahepatic cholestasis,IC)大鼠肝组织损伤的影响.方法 将SD大鼠随机分为正常组、IC组、香兰素组、cGAS过表达组、香兰素+cGAS过表达组,连续给药7 d.测定大鼠体质量、肝质量和肝质量/体质量比值;酶联免疫吸附法测定肝功能指标(ALT、AST、ALP、LDH),IC 指标(TBIL、TBA),肝纤维化指标(HA、LN、PCⅢ);HE、Masson染色分别观察肝脏病理学、纤维沉积变化,并计算胶原容积分数;蛋白印迹法检测肝组织cGAS/STING通路相关蛋白表达.结果 香兰素可改善IC大鼠肝脏病理、纤维化,升高体质量,降低肝脏质量、ALT、AST、ALP、LDH、TBIL、TBA、HA、LN、PCⅢ、胶原容积分数、cGAS、STING蛋白(P<0.05);cGAS过表达可逆转香兰素对IC大鼠上述指标的影响(P<0.05).结论 香兰素可能通过下调cGAS/STING信号通路,改善IC大鼠肝功能、IC、肝纤维化和肝组织损伤.
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编辑人员丨6天前
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不同剂量X射线对cGAS-STING信号通路及肿瘤免疫微环境的影响
编辑人员丨6天前
目的:研究不同剂量X射线照射对肝癌细胞免疫微环境及cGAS-STING信号通路的影响。方法:C57BL/C小鼠右侧腋部皮下注射Hepa 1-6肝癌细胞,建立皮下成瘤肝癌模型,按顺序随机分为0、4、8、12 Gy照射组,每组10只,监测小鼠体重和肿瘤体积。照射后28 d收集标本,采用ELISA法和流式细胞术,比较各组肿瘤组织内巨噬细胞肿瘤坏死因子α(TNF-α)、干扰素γ(IFN-γ)、白介素6(IL-6)、趋化因子配体5(CCL5)、IL-10、IL-13、转化生长因子β(TGF-β)、IL-4和巨噬细胞M1、M2表型比例(M1/M2)的变化。采用实时荧光定量聚合酶链式反应(qRT-PCR)和免疫印迹实验检测肝癌细胞cGAS-STING信号通路相关基因与蛋白表达情况。结果:随着照射剂量的增加,肿瘤体积明显减小( F=8.42, P<0.05),细胞坏死比例增加( F=3.89, P<0.05),除IL-4之外的巨噬细胞相关细胞因子含量增加( F=6.32~15.50, P<0.05),肝癌肿瘤免疫微环境中的M1、M2型巨噬细胞的比例升高( F=5.46、5.14, P<0.05)。肝癌细胞内的cGAS-STING信号通路基因表达与蛋白表达水平升高(mRNA: F=6.35、16.10, P<0.05;蛋白: F=71.31、37.15, P<0.05)。 结论:X射线照射可激活肝癌细胞的cGAS-STING信号通路,促使肿瘤免疫微环境重塑。
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编辑人员丨6天前
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线粒体DNA释放在肠缺血再灌注损伤中作用的研究进展
编辑人员丨6天前
肠缺血再灌注(I/R)损伤是指肠缺血一定时间后再恢复血供所引起的损伤。肠组织缺血可由失血性休克、绞窄性肠梗阻和急性肠系膜缺血等引发,当肠组织再灌注后虽然血氧水平恢复,但活性氧(ROS)的大量产生,直接促进中性粒细胞浸润缺血肠组织并加重组织损伤,这是造成肠I/R损伤患者肠坏死和高死亡率的主要原因 [1]。肠I/R损伤主要有两个阶段:首先是肠组织发生缺血,此时有氧代谢障碍,ATP合成减少,而无氧代谢生成大量乳酸,细胞内电解质紊乱,线粒体功能障碍,导致细胞死亡,上皮细胞屏障功能破坏,血管通透性增加 [2,3]。由于长时间缺血,肠组织恢复血流后,富含氧气的血液进入肠组织,产生大量氧自由基、细菌易位、炎症反应,最终导致细胞死亡、组织损伤、器官衰竭 [4]。肠I/R损伤的发生会破坏肠壁的屏障功能 [5],一旦引起肠壁屏障破坏超过其代偿能力,肠道菌群和毒素可进入血液循环,导致全身炎症反应综合征(SIRS) [6],甚至导致多器官功能衰竭(MODS)和死亡 [7]。人体肠组织富含线粒体,它参与了能量的产生、免疫应答、细胞代谢、死亡等一系列过程。当细胞受到损伤或应激时,线粒体释放许多损伤相关的分子模式(DAMPs),线粒体DNA(mtDNA)是其中之一 [8]。mtDNA可通过Toll样受体9(TLR9)、NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3(NLRP3)炎症小体和环磷酸鸟苷-腺苷酸合成酶(cGAS)-干扰素基因刺激因子(STING)信号通路激活先天免疫反应并诱导炎症,使肠道屏障功能受损,参与肠I/R损伤 [8]。本文主要综述了mtDNA释放在肠I/R损伤中的作用,为其防治提供理论参考。
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编辑人员丨6天前
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粉防己碱通过cGAMP介导的cGAS-STING信号通路增强宿主的抗病毒反应
编辑人员丨6天前
目的:研究粉防己碱是否可以联合cGAMP作为cGAMP的激动剂增强cGAS-STING信号通路,从而探究粉防己碱的抗病毒功能。方法:采用不同浓度的粉防己碱联合cGAMP分别处理THP1-Lucia-ISRE及RAW-Lucia-ISRE细胞,荧光素酶报告试验探究IRF3免疫应答水平;Western blot检测cGAS-STING信号通路激活情况;实时荧光定量PCR检测IFN-β、CXCL10及CCL5的mRNA表达水平;ELISA检测IFN-β表达情况。构建稳定表达STING-GFP基因的HeLa细胞(HeLa-STNG-GFP),粉防己碱联合cGAMP处理该细胞后,观察STING-GFP点聚集现象。Ⅰ型疱疹病毒(herpes simplex virus type 1,HSV-1)感染THP1-Lucia-ISG细胞,粉防己碱联合cGAMP处理细胞,Western blot及荧光强度探究粉防己碱的抗病毒能力。结果:粉防己碱能够增强cGAMP介导的IRF3免疫应答,与cGAMP联用可激活cGAS-STING信号通路。粉防己碱联合cGAMP处理HeLa-STNG-GFP细胞后,观察到明显的STING-GFP点聚集现象。对感染HSV-1的THP1-Lucia-ISG细胞进行粉防己碱联合cGAMP孵育,HSV-1病毒滴度、HSV-糖蛋白D/UL30的表达及HSV-GFP荧光强度均显著下降。结论:粉防己碱联合cGAMP可激活cGAS-STING信号通路从而增强宿主的抗病毒反应。
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编辑人员丨6天前
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cGAS-STING信号通路在肿瘤治疗中的作用与应用前景
编辑人员丨6天前
肿瘤免疫疗法通过调节先天免疫和适应性免疫系统来对抗肿瘤。环鸟苷酸-腺苷合成酶(cGAS)是外源性和内源性DNA先天免疫应答的关键调节因子。cGAS识别胞质DNA后,产生第二信使cGAMP,随后与激活干扰素调节因子3接头蛋白STING(也被称为MITA、MPYS和ERIS)结合诱导产生Ⅰ型干扰素和炎性细胞因子来介导抗先天免疫。最近的研究阐释了该通路能被来自肿瘤自身的DNA和基因组不稳定性副产物激活并影响肿瘤发生发展,在天然抗肿瘤免疫及免疫检查点阻滞治疗中起关键作用。本综述概述了在肿瘤中对cGAS-STING信号通路的认识,强调了其在肿瘤免疫和放疗中的重要作用,以及针对该通路的潜在靶向或替代治疗方法。
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编辑人员丨6天前
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环鸟苷酸腺苷酸合成酶-干扰素基因刺激因子信号通路在肝脏疾病中作用研究进展
编辑人员丨6天前
环鸟苷酸腺苷酸合成酶-干扰素基因刺激因子(cGAS-STING)信号通路是内外源性异常核酸物质激活固有免疫系统的重要信号通路。cGAS-STING通路通过干扰素调节因子3(IRF3)或核因子-κB(NF-κB)活化促进Ⅰ型干扰素和炎性因子分泌介导免疫反应。研究结果表明cGAS-STING通路在炎症、感染及肿瘤发生发展中的作用越来越重要。适度激活cGAS-STING通路发挥防御作用,而过度激活cGAS-STING通路导致有害的炎性反应。同样,cGAS-STING通路在病毒性肝炎、肝癌、缺血再灌注损伤等肝脏常见疾病中起重要作用。cGAS-STING通路的发现为研究肝脏疾病的发生发展机制及探索更为有效的治疗方法提供了新的策略。本文结合现阶段cGAS-STING通路的研究进展,总结cGAS-STING通路在常见肝脏疾病领域的研究进展。
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编辑人员丨6天前
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非酒精性脂肪性肝病进展中cGAS/STING信号通路激活及其免疫学作用
编辑人员丨6天前
非酒精性脂肪性肝病仍是当今最主要的慢性肝病。细胞DNA传感器环磷酸鸟-腺苷合成酶(cGAS)通过催化合成环磷酸鸟苷,激活干扰素基因刺激因子(STING),释放以I型干扰素为代表的细胞因子引发免疫反应。外源或内源DNA为cGAS配体激活cGAS-STING信号通路,在肝炎、非酒精性脂肪肝疾病、肝癌等疾病中发挥作用,通过自噬和代谢等机制影响肝病进展。现综述非酒精性脂肪肝疾病进展中cGAS-STING通路激活及其分子免疫学作用。
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编辑人员丨6天前
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基于PINK1/Parkin及cGAS/STING通路探讨滋水清肝饮的抗抑郁机制
编辑人员丨6天前
目的:研究滋水清肝饮对抑郁大鼠脑内PTEN诱导激酶1(PINK1)/Parkin及环磷酸鸟苷-腺苷磷酸合成酶(cGAS)/干扰素基因刺激因子(STING)信号通路的影响,揭示滋水清肝饮治疗抑郁症的抗炎机制。方法:将60只大鼠按随机数字表法分为对照组、模型组及滋水清肝饮低、中、高剂量组,每组12只。除对照组外,其余各组制备慢性不可预知应激模型(CUMS)抑郁模型。滋水清肝饮低、中、高剂量组分别灌胃12、24、48 g/kg滋水清肝饮水煎剂,对照组、模型组灌胃等体积的蒸馏水,1次/d,持续4周。采用强迫游泳、旷场实验及糖水消耗实验检测各组大鼠行为学变化;采用HE染色观察内侧前额叶皮层细胞结构;采用ELISA法检测IL-1β、IL-6、TNF-α及干扰素-γ(IFN-γ)水平;采用Western blot检测前额叶皮层PINK1、Parkin、cGAS、STING蛋白表达。结果:行为学检测结果显示,与模型组比较,滋水清肝饮各剂量组大鼠在强迫游泳实验中进入第1次不动状态潜伏期延长( P<0.05),不动时间缩短( P<0.05);在中央区停留时间增加( P<0.05),进入中央区的潜伏期缩短( P<0.05);糖水消耗百分比明显升高( P<0.05)。HE染色结果显示,滋水清肝饮各剂量组大鼠前额叶皮层细胞核固缩现象减少,神经元数量增加,分布均匀。滋水清肝饮各剂量组大鼠前额叶皮层IL-1β、IL-6、TNF-α、IFN-γ水平降低(P<0.05),前额叶皮层PINK1、Parkin蛋白表达增加( P<0.05),cGAS及STING蛋白表达降低( P<0.05)。 结论:滋水清肝饮可改善CUMS大鼠的抑郁行为,改善神经元损伤及神经炎症反应,其机制可能与上调PINK1/Parkin信号通路蛋白表达,抑制cGAS/STING通路信号蛋白表达有关。
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编辑人员丨6天前
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小鼠脑缺血再灌注早期cGAS-STING信号通路与铁自噬的关系
编辑人员丨6天前
目的:评价小鼠脑缺血再灌注早期环鸟苷酸-腺苷酸合成酶(cGAS)-干扰素基因刺激蛋白(STING)信号通路与铁自噬的关系。方法:清洁级健康雄性C57BL/6小鼠24只,6~8周龄,体重21~25 g,采用随机数字表法分为4组( n=6):假手术组(Sham组)、脑缺血再灌注损伤(CIRI)组、CIRI+cGAS抑制剂组(CIRI+RU组)和CIRI+cGAS抑制剂+过表达核受体辅激活因子4(NCOA4)组(CIRI+RU+LV-NCOA4组)。采用大脑中动脉栓塞(MCAO)法制备CIRI模型。CIRI+RU组于再灌注前10 min腹腔注射cGAS抑制剂5 mg/kg;CIRI+RU+LV-NCOA4组于MCAO前7 d脑室注射NCOA4过表达慢病毒(1×10 9 TU/ml)2 μl,其余操作同CIRI+RU组。再灌注6 h后行神经功能缺陷评分,随后处死小鼠并取脑,TTC法检测脑梗死体积,TBA法检测MDA含量,WST-1法检测SOD活性,Western blot法检测cGAS、STING、NCOA4、铁蛋白和微管相关蛋白1轻链3B(LC3B)的表达。 结果:与Sham组相比,CIRI组神经功能缺陷评分和脑梗死体积增加,脑组织SOD活性降低,MDA含量升高,cGAS、STING、NCOA4和LC3B表达上调,铁蛋白表达下调( P<0.05);与CIRI组相比,CIRI+RU组神经功能缺陷评分和脑梗死体积减小,脑组织SOD活性升高,MDA含量降低,cGAS、STING、NCOA4和LC3B表达下调,铁蛋白表达上调( P<0.05);与CIRI+RU组相比,CIRI+RU+LV-NCOA4组神经功能缺陷评分和脑梗死体积增加,脑组织SOD活性降低,MDA含量升高,NCOA4和LC3B表达上调,铁蛋白表达下调( P<0.05),cGAS和STING表达差异无统计学意义( P>0.05)。 结论:cGAS-STING信号通路可促进铁自噬的过度激活,增强氧化应激,进而诱发小鼠早期CIRI。
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编辑人员丨6天前
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cGAS/STING信号通路在心肌缺血再灌注损伤中的作用
编辑人员丨3周前
环磷酸鸟苷-腺苷酸合成酶(cGAS)是DNA传感器,可激活干扰素基因刺激因子(STING).目前发现cGAS/STING信号通路在心肌缺血/再灌注损伤(MI/RI)中发挥重要作用,不但可抑制MI/RI中炎症因子的释放、改善心肌细胞凋亡,还可抑制心肌重构等.该文介绍cGAS/STING信号通路在MI/RI中的作用和机制.
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编辑人员丨3周前
