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FLT3基因在急性髓细胞白血病中的研究现状
编辑人员丨6天前
FMS样酪氨酸激酶( FLT)3基因编码的蛋白是一种Ⅲ型酪氨酸激酶受体,在造血细胞的生长、增殖和分化过程中发挥重要作用。 FLT3基因突变是原发性急性髓细胞白血病(AML)中最常见的基因突变,初诊AML患者的 FLT3突变发生率约为30%。伴 FLT3基因突变的AML患者对常规化疗和异基因造血干细胞移植治疗常疗效不佳,预后较差。FLT3抑制剂可在一定程度上提升该类患者的疗效和预后,但是并非所有患者均能临床获益。 FLT3基因突变特征及FLT3抑制剂的作用机制、疗效和耐药方面的研究成果对于改善AML患者的预后和生存质量,具有重要的临床意义。笔者拟就 FLT3基因突变在AML中的研究现状进行阐述,以期更好的指导伴 FLT3突变AML患者的临床诊疗。
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编辑人员丨6天前
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基于Olink蛋白质组学建立鼻咽癌患者重度急性放疗不良反应预测模型
编辑人员丨6天前
目的:探讨鼻咽癌患者放疗前血浆中炎性细胞因子水平与急性放疗不良反应的关系,初步建立放疗期间重度急性不良反应发生风险的预测模型。方法:横断面研究。回顾性选取2016年5月至2019年3月就诊于中国医学科学院肿瘤医院接受根治性放疗的85例鼻咽癌患者。按照美国肿瘤放疗协作组(RTOG)急性放射性损伤评价标准评估放疗期间放射性口腔黏膜炎、放射性皮炎和口干发生的最高等级不良反应,以其≥3级为重度。采用Olink蛋白质组学技术,检测患者首次放疗前血浆中92种炎性细胞因子水平(标准化的蛋白表达值)。采用单因素方差分析和独立样本 t检验分析炎性细胞因子与临床因素及与放疗期间3种急性不良反应的关系。基于炎性细胞因子和(或)临床因素,采用二元logistic回归构建重度急性放疗不良反应发生风险的预测模型。以美国RTOG急性放射性损伤评价标准评定的放疗期间最严重等级的不良反应是否重度为金标准,采用受试者工作特征(ROC)曲线分析依据构建的各模型判断重度急性放疗不良反应发生的效能。 结果:85例患者中,男性68例,女性17例;中位年龄[ M( Q1, Q3)]49岁(43岁,60岁);所有患者均接受根治性放疗,其中64例联合化疗或靶向治疗。19例(22.1%)出现重度急性放疗不良反应。1、2、3级急性放射性口腔黏膜炎患者放疗前血浆白细胞介素22受体A1(IL-22RA1)、白细胞介素18受体1(IL-18R1)、嗜酸性粒细胞趋化因子(CCL11)、肿瘤坏死因子超家族成员14(TNFSF14)、酪氨酸激酶受体3配体(Flt3L)和单核细胞趋化蛋白2(MCP-2)水平差异均有统计学意义(均 P<0.05);1、2、3级急性放射性皮炎患者放疗前血浆CD244、CC趋化因子配体20(CCL20)、白血病抑制因子受体(LIF-R)和白细胞介素(IL)-4水平差异均有统计学意义(均 P<0.05);1级和2级口干患者放疗前血浆IL-12B、CXC型趋化因子配体11(CXCL11)、LIF-R和IL-33水平差异均有统计学意义(均 P<0.05)。单因素方差分析中,各临床因素与严重急性放疗不良反应均不相关(均 P>0.05),根据文献选取年龄、T分期、N分期、临床分期、是否接受化疗、是否患有糖尿病6个临床因素建立二元logistic回归模型M1。根据细胞因子功能和既往文献,在差异细胞因子中选取IL-22RA1、IL-18R1、MCP-2、CCL11、CD244、CCL20和IL-33建立二元logistic回归模型M2。结合上述临床因素和细胞因子建立二元logistic回归模型M3。ROC曲线分析显示,预测模型M1、M2和M3判断重度急性放疗不良反应发生的曲线下面积分别为0.787、0.841、0.868。 结论:不同等级急性放疗不良反应鼻咽癌患者间放疗前血浆中多种炎性细胞因子表达水平有差异,基于患者首次放疗前血浆炎性细胞因子水平结合临床因素构建模型能较好地预测重度急性放疗不良反应发生风险。
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编辑人员丨6天前
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急性髓系白血病中FLT3-ITD突变的共存基因突变分析
编辑人员丨6天前
目的:探讨急性髓系白血病(AML)患者中FLT3-ITD突变的共存基因突变及其与部分临床参数间的相关性。方法:回顾性分析2012年12月至2019年8月于常州市第二人民医院和无锡市第二人民医院门诊及住院治疗的236例初发AML患者的临床资料,采用基因组DNA-聚合酶链反应(PCR)联合Sanger测序法检测FLT3-ITD突变情况;采用高通量DNA测序联合Sanger测序法检测FLT3-ITD突变患者51个肿瘤靶基因突变情况。结果:236例AML患者中共检出FLT3-ITD突变71例(30.1%)。97.2%(69/71)FLT3-ITD突变患者同时伴其他基因突变,其中双基因突变19例,3个基因突变24例,≥4个基因突变26例;共存突变基因中最常见的为NPM1(55例,77.5%),其他依次为DNMT3A(36例,50.7%)、TET2(9例,12.7%)、CEBPA(5例,7.0%)、IDH1(4例,5.6%)及NRAS(4例,5.6%)等。在FLT3-ITD突变患者中,与DNMT3A野生型患者相比,DNMT3A突变型患者血红蛋白水平降低( t=-2.37, P=0.020);与NPM1野生型患者相比,NPM1突变型患者血红蛋白水平升高( t=2.04, P=0.045);3个基因突变和≥ 4个基因突变患者的血小板计数高于双基因突变患者( χ2=7.72, P=0.021)。71例患者化疗后,66例可评价疗效,其中未达完全缓解(CR)的18例患者白细胞计数高于达CR的48例患者( Z=-2.74, P=0.006)。 结论:绝大多数伴FLT3-ITD突变的AML患者有共存基因突变,共存基因的突变类型与患者临床特征有一定的相关性。
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编辑人员丨6天前
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急性髓细胞白血病患者对FMS样酪氨酸激酶3抑制剂的耐药机制及治疗现状
编辑人员丨6天前
FMS样酪氨酸激酶(FLT)3是一种Ⅲ型受体酪氨酸激酶,对细胞生存、增殖及分化有重要作用,在急性髓细胞白血病(AML)患者中 FLT3突变最为常见,突变的FLT3分子通过非配体依赖的二聚体化和反式磷酸化激活细胞内信号通路,导致AML细胞增殖。FLT3抑制剂单药治疗及联合化疗现已成为AML治疗热点,并被广泛应用于临床,但由于易发生耐药,使其治疗效果仍不理想,因此需要进一步的基础及临床研究探索最佳治疗策略。笔者拟通过对 FLT3突变、FLT3抑制剂的分类及应用、耐药机制和治疗策略方面进行阐述,旨在为克服FLT3抑制剂耐药,提高AML患者的疗效提供理论依据。
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编辑人员丨6天前
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急性早幼粒细胞白血病复发伴FMS样酪氨酸激酶3-内部串联重复突变及广泛深静脉血栓1例报告并文献复习
编辑人员丨6天前
急性早幼粒细胞白血病(APL)是唯一一种仅通过化疗就可达到治愈的急性白血病类型。FMS样酪氨酸激酶3-内部串联重复(FLT3-ITD)突变是急性髓系白血病预后不良的一个因素,该突变也常见于APL。现介绍1例APL复发时发现存在FLT3-ITD突变,且在治疗过程中出现右下肢广泛深静脉血栓。通过对该病例的治疗总结及文献复习,寻找FLT3-ITD突变、APL复发及深静脉血栓三者之间是否存在相关性,以拓宽临床治疗思路。
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编辑人员丨6天前
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β-葡聚糖对不同诱导来源的小鼠骨髓树突状细胞生物学功能的影响
编辑人员丨6天前
目的:研究在不同诱导条件下β-葡聚糖对小鼠骨髓树突状细胞(bone marrow-derived dendritic cells,BMDCs)活化和功能的影响。方法:取小鼠胫骨和腓骨的骨髓在体外分别用FMS样酪氨酸激酶3配体(FMS-like tyrosine kinase 3 ligand,Flt-3L)、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(granulocyte-macrophage colony-stimulating factor,GM-CSF)和IL-4诱导成FL-DCs、GM-DCs,经全葡聚糖颗粒(whole glucan particles, WGP)刺激后,流式细胞术分析FL-DCs和GM-DCs表面分子CD40、CD80、MHCⅠ、MHCⅡ、CD8α、CD11b的表达;ELISA检测细胞上清液中IL-12p40、TNF-α、IL-6、IL-10的含量;实时荧光定量PCR检测各细胞因子及趋化因子受体的mRNA水平;OT-Ⅰ、OT-Ⅱ小鼠经磁珠分选试剂盒分选出CD8 +、CD4 +T细胞,加入特异性抗原卵清蛋白(ovalbumin, OVA)与FL-DCs、GM-DCs共培养,流式细胞术检测T细胞的增殖分化情况。 结果:经WGP刺激后,FL-DCs和GM-DCs中CD40、CD80、MHCⅠ、MHCⅡ、CD8α的表达均显著上调( P<0.05);细胞因子IL-12p40、TNF-α的分泌显著增多( P<0.05),而IL-6、IL-10含量在FL-DCs、GM-DCs间存在差异;实时荧光定量PCR结果显示,WGP促进GM-DCs中趋化因子受体CXCR5和CCR7的表达( P<0.001和 P<0.01),FL-DCs中CCR7的改变更为显著( P<0.000 1);在两种不同的培养方式中,WGP均能促进CD4 +T细胞产生更多的IFN-γ和IL-17α( P<0.05)。 结论:WGP可诱导BMDCs的成熟,提高BMDCs对效应T细胞的活化能力,且可促使不同诱导来源的BMDCs向不同的Th细胞分化。
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编辑人员丨6天前
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化疗联合索拉非尼治疗FLT3-ITD阳性AML的疗效研究
编辑人员丨6天前
目的:探讨化疗联合索拉非尼方案对Fms样酪氨酸激酶3基因内部串联重复序列(FLT3-ITD)阳性急性髓系白血病(AML)患者预后的影响,从而寻找更有效的治疗方案。方法:回顾性分析齐齐哈尔医学院附属第二医院2015年1月至2017年1月收治的初治AML患者60例的临床资料,按FLT3-ITD阳性与否及治疗方法分为三组,观察组(FLT3-ITD阳性, n=19)在常规化疗基础上联合索拉非尼治疗,对照组1(FLT3-ITD阳性, n=21)在化疗基础上未联合索拉非尼治疗,对照组2(FLT3-ITD阴性, n=20)常规化疗。比较三组第1个疗程、第4个疗程治疗后的效果。 结果:第1个疗程后,对照组2完全缓解率为50.0%(10/20),高于观察组[15.8%(3/19)]和对照组1[4.8%(1/21)],差异有统计学意义( H=13.39, P < 0.05);第4个疗程后,观察组、对照组2、对照组1完全缓解率分别为63.2%(12/19)、60.0%(12/20)、4.8%(1/21),差异有统计学意义( H=19.21, P < 0.05)。随访4年,观察组、对照组1、对照组2中位生存期分别为36.63、24.15、45.00个月,无事件生存期分别为18.00、9.82、24.90个月,对照组2中位生存期、无事件生存期均长于观察组、对照组1(χ 2=19.93、23.04,均 P < 0.001)。 结论:采用化疗联合索拉非尼方案治疗初治FLT3-ITD阳性AML,患者可综合获益并获得生存优势。
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编辑人员丨6天前
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三基序蛋白23在树突状细胞分化成熟中的调控作用
编辑人员丨6天前
目的:探讨三基序蛋白23(tripartite motif-containing 23,Trim23)对树突状细胞分化成熟的影响及相关作用机制。方法:采用FMS样酪氨酸激酶3配体(FMS-like tyrosine kinase 3 ligand,Flt3L)诱导小鼠骨髓来源树突状细胞(bone marrow-derived dendritic cells, BMDCs),经脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)激发后,荧光定量PCR及Western blot检测BMDCs中Trim23的表达。构建Trim23过表达载体并转染BMDCs,pcDNA3.1空载体作为对照组。经LPS激发后,流式细胞术检测BMDCs表面分子CD80、CD86、CD40以及MHCⅡ的表达,ELISA检测培养上清中细胞因子IL-12p40、TNF-α、IL-6、IL-10的含量;磁珠分选出OT-Ⅰ和OT-Ⅱ小鼠脾脏和淋巴结中的CD8 +和CD4 +T细胞,加入特异性抗原卵清蛋白(ovalbumin,OVA),与LPS激发的BMDCs共培养。流式细胞术检测不同转染组BMDCs诱导CD8 +或CD4 +T细胞增殖分化的方向。Western blot检测BMDCs内p38、ERK1/2、AKT蛋白的磷酸化水平。构建缺失RING结构域或ARF结构域的两个Trim23短截体(Trim23 ΔRING和Trim23 ΔARF),将Trim23、Trim23 ΔRING、Trim23 ΔARF载体分别转染BMDCs,经LPS激发后,流式细胞术及ELISA检测BMDCs表面分子及细胞因子的表达水平。 结果:经LPS激发后,BMDCs中Trim23表达水平显著下调;过表达Trim23后,其表面分子MHCⅡ、CD86、CD80的表达及细胞因子TNF-α、IL-6的分泌均显著下降;与T细胞共培养结果显示,过表达Trim23可显著抑制BMDCs诱导CD4 +T细胞增殖分化以及诱导CD8 +T细胞增殖的能力;Western blot结果显示,过表达Trim23的BMDCs中p38和ERK1/2的磷酸化水平明显降低。与Trim23组比较,RING结构域的缺失显著逆转了过表达Trim23对LPS诱导的BMDCs表面分子MHCⅡ、CD86及细胞因子TNF-α、IL-6表达水平的抑制作用。 结论:过表达Trim23能够抑制BMDCs的分化成熟及免疫活化功能,其作用机制可能依赖于MAPK信号通路及Trim23的RING功能域,本研究将为靶向Trim23提高肿瘤树突状细胞疫苗的免疫应答效应提供实验参考。
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编辑人员丨6天前
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Janus激酶2/Fms样酪氨酸激酶-3抑制剂pacritinib治疗骨髓增殖性肿瘤相关骨髓纤维化的研究现状
编辑人员丨6天前
Ph -骨髓增殖性肿瘤(MPN)相关骨髓纤维化(MF)包括原发性血小板增多症后骨髓纤维化(post-ET MF)、真性红细胞增多症后骨髓纤维化(post-PV MF)和原发性骨髓纤维化(PMF)。MPN相关MF患者可表现为进行性脾大和包括血小板减少在内的血细胞异常。MPN相关MF患者的主要致病基因突变是Janus激酶( JAK) 2 V617F。2022年2月28日,JAK2/Fms样酪氨酸激酶(FLT)-3抑制剂pacritinib获得美国食品与药品监督管理局(FDA)批准用于治疗血小板计数<50×10 9/L的中、高危MF成年患者。该药对血小板减少严重程度不同的MPN相关MF患者,均可显著缩小患者脾体积和改善体质性症状,并且安全可控。笔者拟就pacritinib的药理学特性、治疗MF的作用机制、临床疗效,以及不良反应的研究现状进行阐述,以期为pacritinib的临床应用提供参考。
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编辑人员丨6天前
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FMS样酪氨酸激酶3抑制剂治疗急性髓细胞白血病的研究现状
编辑人员丨6天前
在精准医学时代,随着高通量测序技术的发展,多种与急性髓细胞白血病(AML)患者预后相关的基因突变被发现。其中提示预后不良的FMS样酪氨酸激酶( FLT) 3基因突变,在AML患者中的发生率高达30%,因此 FLT3基因成为AML患者治疗及预后评估的重要靶点,其抑制剂也成为治疗AML的主要药物。目前,对FLT3抑制剂的研究日趋深入,越来越多的新型FLT3抑制剂被应用于临床治疗AML患者,并取得较好的疗效。笔者拟就 FLT3基因结构、突变,以及Ⅰ、Ⅱ型FLT3抑制剂在AML中的研究现状进行阐述,旨在为FLT3抑制剂应用于AML临床治疗提供参考。
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编辑人员丨6天前
