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8-型磷酸二酯酶抑制剂PF-04957325对冈田酸诱导阿尔茨海默病小鼠认知障碍的改善作用及机制
编辑人员丨6天前
目的 探讨磷酸二酷酶8(phosphodiesterase 8,PDE8)抑制剂PF-04957325对冈田酸(okadaic acid,OA)诱导阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)小鼠学习记忆、焦虑、抑郁的影响,并对其机制进行初步探讨.方法 选取21只2月龄雄性C57BL/6J小鼠进行实验,随机分为对照组、AD模型组、PDE8抑制剂组(0.1 mg·kg-1).模型组和PDE8抑制剂组小鼠双侧海马定位注射OA(每侧50 ng)诱导AD模型,注射OA2 d后,PDE8抑制剂组给予0.1 mg·kg-1抑制剂,AD模型组和对照组给予等剂量溶剂,共给药21 d.给予抑制剂d 13,对小鼠学习记忆能力及焦虑抑郁行为进行相关行为学检测,HE染色观察小鼠海马DG、CA1、CA3区神经细胞形态,Western blot检测小鼠海马内不同位点磷酸化Tau蛋白水平以及PDE8/cAMP/CREB通路相关蛋白的表达.结果 与对照组相比,AD模型组Y迷宫轮替比、新物体识别指数、被动回避逃避潜伏期明显缩短(P<0.01),水迷宫穿越平台次数及在目标象限停留的时间减少(P<0.05),表现出学习记忆能力的下降,而给予PF-04957325可明显改善AD小鼠学习记忆能力;AD模型组进入旷场中央区次数及在中央区停留时间明显减少(P<0.05)、悬尾不动时间明显增加(P<0.01),提示小鼠有焦虑抑郁情况,给予PF-04957325 后小鼠焦虑行为没有得到改善,对抑郁行为有一定改善;AD模型组小鼠海马DG、CA1、CA3区表现出核仁固缩、神经元排列不整齐,给予PF-04957325可缓解小鼠海马神经细胞的损伤.与对照组相比,AD模型组小鼠海马中Tau蛋白Ser199、Ser396和Ser202位点的磷酸化水平明显升高(P<0.01)、PDE8A及PDE8B蛋白表达量明显增加(P<0.01)、p-PKA/PKA和BDNF蛋白表达量降低(P<0.05),给予PF-04957325后Tau蛋白Ser396和Ser202位点的磷酸化水平明显降低(P<0.01)、PDE8A和PDE8B蛋白表达量明显降低(P<0.01)、p-PKA/PKA、p-CREB/CREB 和 BDNF蛋白表达量明显升高(P<0.01).结论 PDE8抑制剂PF-04957325 能够提高AD小鼠的学习记忆能力、降低认知功能障碍,恢复Tau蛋白功能,减轻AD小鼠海马内神经元细胞的损害,具有改善AD的作用.作用机制可能与激活PDE8/cAMP/CREB通路、抑制Tau蛋白磷酸化有关.
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编辑人员丨6天前
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基于 18F-THK5317 PET/MR对阿尔茨海默病患者脑tau蛋白与脑萎缩的研究
编辑人员丨6天前
目的:探讨阿尔茨海默病(AD)患者脑内tau蛋白沉积和脑萎缩情况并探索二者之间及其与认知功能障碍的关系。方法:回顾性分析2017年4月至2019年10月间在解放军总医院就诊的26例AD患者[男12例,女14例,年龄(70.7±12.2)岁]和19名认知功能正常的健康对照(CN)者[男9名,女10名,年龄(65.6±8.1)岁]。所有受试者均行 18F-(S)-6-[(3-氟-2-羟基)丙氧基]-2-(4-甲基氨基苯基)喹啉(THK5317) PET/MR显像,计算每个受试者标准摄取值比值(SUVR)和灰质体积(GMV)。使用一般线性模型进行GMV和SUVR的组间比较,应用Pearson相关分析逐体素分析GMV与SUVR的相关性以及大脑皮质平均GMV、平均SUVR与简易精神状态检查量表(MMSE)评分之间的相关性。 结果:与CN者相比,AD患者在外侧颞叶、额叶、后扣带回/楔前叶及枕叶存在 18F-THK5317异常摄取,2组间SUVR差异有统计学意义(2.18±0.54和1.78±0.09、2.13±0.50和1.82±0.06、2.03±0.45和1.69±0.08、2.18±0.57和1.76±0.10; t值:2.58~6.57,均 P<0.001);在内侧颞叶、后扣带回/楔前叶及眶额部存在GMV显著缩小( t值:3.67~8.85,均 P<0.001)。相关分析显示,在AD患者中,SUVR与GMV在双侧外侧颞叶、前额叶中线区及眶额叶存在显著负相关( r值:-0.52~-0.43,均 P<0.05);大脑皮质平均SUVR( r=-0.599, P=0.001)、平均GMV( r=0.443, P=0.023)均与MMSE评分有显著相关性。 结论:AD患者存在大脑皮质 18F-THK5317异常摄取及GMV缩小,两者与认知功能的减退存在显著相关性。
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编辑人员丨6天前
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靶向Tau蛋白PET分子探针的研究进展
编辑人员丨6天前
Tau蛋白的异常累积是阿尔茨海默病(AD)及非AD类Tau蛋白病的主要病理学特征,并且与神经变性和认知障碍密切相关。近年来,第一代特异性Tau蛋白PET分子探针已经被研发,并进行了临床试验。因第一代PET分子探针中常出现脱靶结合,促进了具有更高结合力和选择性的第二代特异性Tau蛋白PET分子探针的研发。笔者综述了Tau蛋白PET显像作为AD病理学生物标志物的潜力和Tau蛋白分子探针的最新进展。
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编辑人员丨6天前
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膝或髋关节置换术患者术前血清胆红素浓度与术后谵妄的关系
编辑人员丨6天前
目的:评价膝或髋关节置换术患者术前血清胆红素浓度与术后谵妄(POD)的关系。方法:采用巢式病例对照研究设计,选取2020年8月至2023年10月间在青岛市市立医院拟行膝或髋关节置换术患者病历资料,根据是否发生POD分为POD组( n=77)和非POD组( n=336),收集病历资料,对可疑影响因素进行单因素分析,采用logistic回归法筛选POD的危险因素,分析中介效应,绘制受试者工作特征曲线,评价危险因素预测POD的准确性。 结果:与非POD组比较,POD组年龄、受教育时间、糖尿病史比率、MDAS评分、总胆红素浓度、直接胆红素浓度、间接胆红素浓度、Aβ 42浓度、p-tau浓度、t-tau浓度、Aβ 42/p-tau比值和Aβ 42/t-tau比值差异有统计学意义( P<0.05)。logistic回归分析结果显示,术前血清总胆红素、直接胆红素和间接胆红素浓度高是POD的危险因素( P<0.05)。中介效应分析显示,血清总胆红素、直接胆红素和间接胆红素浓度高与POD的关系由脑脊液总tau蛋白浓度部分介导。总胆红素、直接胆红素和间接胆红素联合脑脊液生物标志物浓度预测POD的受试者工作特征曲线下面积为0.83( P<0.001)。 结论:术前总胆红素、直接胆红素和间接胆红素浓度升高是膝或髋关节置换术患者POD的危险因素。脑脊液t-tau浓度是血清总胆红素、直胆红素和间接胆红素浓度影响POD发生的中介变量。
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编辑人员丨6天前
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脑淀粉样血管病的分子影像研究进展
编辑人员丨6天前
脑淀粉样血管病(CAA)是以β-淀粉样蛋白(Aβ)沉积于脑血管壁中层及外膜为主要病理特征的一类年龄相关脑小血管病。多种分子影像技术如淀粉样蛋白正电子发射体层摄影(PET)、 18F-氟脱氧葡萄糖-PET等已逐渐应用于CAA患者。其中,淀粉样蛋白PET显像通过正电子核素标记的显像剂特异性结合病理标志物,反映Aβ沉积的分布和负荷,可为诊断CAA提供定性与定量信息,然其在鉴别CAA与其他Aβ相关疾病如阿尔茨海默病方面价值有限。其他分子影像如tau-PET、单光子发射计算机体层摄影等及新型高选择性示踪剂也在被广泛研究中。文中主要就CAA分子影像进展进行综述。
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编辑人员丨6天前
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外伤致尿道狭窄患者经会阴入路尿道重建术后复发的危险因素分析及其预测模型的构建
编辑人员丨6天前
目的:探讨外伤导致的尿道球部、膜部狭窄患者行经会阴入路尿道重建术后狭窄复发的危险因素,构建预测术后复发的列线图模型。方法:回顾性分析2016年1月至2017年12月四川大学华西医院收治的因外伤导致尿道球部或膜部狭窄的78例患者的病例资料,所有患者均接受经会阴入路尿道重建术。术后随访期间尿道狭窄复发13例(复发组),无尿道狭窄复发65例(未复发组)。复发组年龄(49.8±12.0)岁,3例合并糖尿病,9例有吸烟史;8例术前有泌尿系统感染;4例术前有尿道扩张史;术前血清总蛋白含量(67.80±1.18)g/L;10例为尿道膜部狭窄,7例狭窄尿道近端位于耻骨上缘以上(高位狭窄);术中测量狭窄长度为(2.19±0.22)cm。未复发组年龄(44.8±13.6)岁,3例合并糖尿病,25例有吸烟史;37例术前有泌尿系统感染;4例术前有尿道扩张史;术前血清总蛋白含量(71.83±0.70)g/L;38例为尿道膜部狭窄,14例为高位狭窄;术中测量狭窄长度为(2.03±0.11)cm。采用单因素、多因素logistics回归分析术后5年尿道狭窄复发的危险因素,构建预测复发的列线图模型,并评估模型的区分度和准确性。结果:单因素分析结果显示,吸烟史( P=0.050)、糖尿病史( P=0.039)、术前尿道扩张史( P=0.016)、术前血清总蛋白含量( P=0.023)、高位狭窄( P=0.031)与术后尿道狭窄复发相关。多因素分析结果显示,高位狭窄( OR=34.64,95% CI 3.71~754.53, P=0.007)、术前尿道扩张史( OR=13.15,95% CI 1.27~210.00, P=0.041)、吸烟( OR=13.75,95% CI 2.15~166.05, P=0.015)、糖尿病( OR=64.98,95% CI 3.80~1957.60, P=0.007)是尿道狭窄复发的独立危险因素,较高的血清总蛋白含量与更低的复发风险相关( OR=0.78,95% CI 0.62~0.93, P=0.013)。根据多因素回归分析结果构建预测狭窄复发风险的列线图,预测模型的C-index为0.923(95% CI 0.908~0.938),受试者工作特征曲线下面积为0.923(95%CI 0.855~0.991),截断点对应的特异性为87.7%,敏感性为84.6%;布里尔分数为0.079。 结论:狭窄尿道近端位于耻骨支上缘以上、术前尿道扩张史、吸烟、糖尿病是外伤导致的尿道球部、膜部狭窄行经会阴入路尿道重建术后狭窄复发的独立危险因素,较高的血清总蛋白含量可能具有潜在保护作用。利用上述危险因素构建的列线图可预测术后狭窄复发的风险。
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编辑人员丨6天前
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α-硫辛酸通过抑制JAK2/STAT3恢复GPX4改善侧脑室注射链脲菌素诱导的大鼠空间学习记忆障碍
编辑人员丨6天前
目的:观察α-硫辛酸(ALA)对侧脑室注射(intracerebroventricular injection, icv)链脲菌素(streptozotocin, STZ)致大鼠学习记忆障碍的影响并探讨作用机制。方法:45只雄性SD大鼠被随机分为3组,即对照组、icv-STZ组和icv-STZ+ALA组,每组15只。STZ通过大鼠侧脑室脑立体定位注射,ALA干预用灌胃法,对照组采用侧脑室注射人工脑脊液及生理盐水灌胃,灌胃4周后用Morris水迷宫检测大鼠的空间学习记忆能力。同时,用免疫组化方法检测小胶质细胞与星形胶质细胞数量,电子显微镜检测线粒体完整性,蛋白免疫印迹检测炎症因子、磷酸化Tau蛋白、丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)和糖原合成酶激酶-3β(glycogen synthase kinase 3β,GSK-3β)的表达或活性水平。结果:行为学检测结果显示,侧脑室注射STZ 4周后大鼠空间学习记忆能力显著下降,ALA干预可显著改善大鼠的空间学习记忆能力。多层面分子水平检测结果显示,STZ组大鼠海马组织铁离子水平显著升高,同时伴有脂质过氧化、线粒体完整性显著破坏、氧化还原系统失衡、胶质细胞数目增加、磷酸化的Tau蛋白水平显著升高、MAPK与GSK-3β通路激活。进一步检测发现,STZ激活Janus激酶2/信号转导与转录激活子3(JAK2/STAT3)通路,并转录抑制过氧化物酶GPX4表达。抑制STAT3活性则可阻断STZ诱导GPX4下调与Tau蛋白过度磷酸化。结论:ALA通过抑制JAK2/STAT3通路,恢复GPX4蛋白水平,从而螯合铁离子、改善线粒体功能与脂质过氧化,平衡机体的氧化还原系统,降低Tau蛋白过度磷酸化,改善STZ诱导的大鼠空间学习记忆障碍。
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编辑人员丨6天前
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脑脊液生物标志物与 11C-PIB PET/CT显像对阿尔茨海默病的诊断准确率及相关性研究
编辑人员丨6天前
目的:探讨脑脊液生物标志物与 11C-匹兹堡化合物B (PIB)PET/CT显像在阿尔茨海默病(AD)中的诊断准确率及相关性,确定脑脊液生物标志物诊断AD的最佳临界值。 方法:回顾性分析2011年1月至2020年3月在北部战区总医院行 11C-PIB PET/CT显像和腰椎穿刺的66名受试者的临床资料,其中男性32名、女性34名,年龄61~82 (71.0±3.4)岁。根据诊断标准分为AD患者组(50例)和健康对照组(16名)。采用酶联免疫吸附测定法检测脑脊液生物标志物α突触核蛋白(α-syn)、β淀粉样蛋白(Aβ)40、Aβ42、t-tau、p-tau水平,并计算t-tau/Aβ42水平的比值(t-tau/Aβ42)、Aβ42/Aβ40水平的比值(Aβ42/Aβ40 )。采用受试者工作特征(ROC)曲线分析脑脊液生物标志物诊断AD的最佳临界值、灵敏度和特异度。分析 11C-PIB PET/CT图像,计算平均Aβ沉积标准化摄取值比(SUVR),分析2组受试者脑脊液生物标志物与 11C-PIB PET/CT显像诊断AD的准确率及相关性。2组间脑脊液生物标志物水平的比较采用独立样本 t检验,计数资料的比较采用 χ 2检验,相关性采用Pearson相关性分析,一致性分析采用Kappa检验。 结果:AD患者组脑脊液生物标志物α-syn、t-tau、p-tau水平及t-tau/Aβ42均高于健康对照组( t=2.315、4.001、2.336、3.291,均 P<0.01),而Aβ42水平和Aβ42/Aβ40均低于健康对照组( t=-5.443、-3.487,均 P<0.05)。t-tau/Aβ42诊断AD的准确率最高(AUC=0.892, P< 0.001),其次为Aβ42/Aβ40和α-syn(AUC=0.865、0.795,均 P<0.01)。t-tau/Aβ42和Aβ42/Aβ40诊断AD的最佳临界值分别为0.509和0.072,α-syn诊断AD的最佳临界值为465 pg/mL。t-tau/Aβ42、Aβ42/Aβ40、α-syn和 11C-PIB PET/CT显像诊断的灵敏度分别为80.0%(40/50)、76.0% (38/50)、74.0%(37/50)和78.0%(39/50),前三者分别与后者联合诊断AD的灵敏度为96.0%(48/50)、94.0%(47/50)和94.0%(47/50),均高于其单独诊断( χ 2=5.316~7.440,均 P<0.05);t-tau/Aβ42与 11C-PIB PET/CT显像联合诊断的准确率均高于其单独诊断(93.9%对80.3%,93.9%对77.2%),且差异有统计学意义( χ 2=5.469、7.439,均 P<0.05)。t-tau/Aβ42、Aβ42/Aβ40和α-syn与 11C-PIB PET/CT显像的SUVR有显著相关性( r=0.555、-0.451、0.445,均 P<0.01);t-tau/Aβ42、Aβ42/Aβ40和α-syn与 11C-PIB PET/CT显像诊断一致性的Kappa值分别为0.769、0.623、0.587,均 P<0.001,其中t-tau/Aβ42与 11C-PIB PET/CT显像诊断的一致性较好。 结论:t-tau/Aβ42、Aβ42/Aβ40和α-syn均为理想的AD诊断标准,结合 11C-PIB PET/CT显像可提高对AD诊断的准确率。
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编辑人员丨6天前
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阿尔茨海默病的实验室检测与分子影像学检查的研究进展
编辑人员丨6天前
随着人口的老龄化,阿尔茨海默病(Alzheimer′s disease, AD)日趋成为严重的社会问题。由于神经元死亡的不可逆性,AD的控制主要在于及时发现,而这依赖于有效的实验室和影像学检查。目前AD的分子诊断依据主要包括Aβ和Tau在脑脊液中的蛋白水平以及它们在脑组织中的正电子发射断层显像。此外,近来研究还发现其他一些蛋白、DNA、非编码RNA等也可能具有诊断价值。
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编辑人员丨6天前
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小胶质细胞在阿尔茨海默病中的作用研究进展
编辑人员丨6天前
目前以阿尔茨海默病(AD)主要病理特点——“β-淀粉样蛋白级联假说、tau蛋白异常聚集”为靶点研发的多种药物,疗效都不理想。随着对AD病理机制的研究进展,小胶质细胞及其相关表达基因TREM2、CD 33、ABCA7和与其相关的信号传导通路在AD病理机制中的作用越来越被重视,基于小胶质细胞及其相关表达基因的AD生物学标志物和治疗靶点的研究也明显增多。文中将对小胶质细胞的病理生理、小胶质细胞在AD中的作用机制和小胶质细胞相关的生物学标志物、AD药物治疗进行简要综述。
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编辑人员丨6天前
