目的:观察α-硫辛酸(ALA)对侧脑室注射(intracerebroventricular injection, icv)链脲菌素(streptozotocin, STZ)致大鼠学习记忆障碍的影响并探讨作用机制。方法:45只雄性SD大鼠被随机分为3组，即对照组、icv-STZ组和icv-STZ+ALA组，每组15只。STZ通过大鼠侧脑室脑立体定位注射，ALA干预用灌胃法，对照组采用侧脑室注射人工脑脊液及生理盐水灌胃，灌胃4周后用Morris水迷宫检测大鼠的空间学习记忆能力。同时，用免疫组化方法检测小胶质细胞与星形胶质细胞数量，电子显微镜检测线粒体完整性，蛋白免疫印迹检测炎症因子、磷酸化Tau蛋白、丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)和糖原合成酶激酶-3β(glycogen synthase kinase 3β，GSK-3β)的表达或活性水平。结果:行为学检测结果显示，侧脑室注射STZ 4周后大鼠空间学习记忆能力显著下降，ALA干预可显著改善大鼠的空间学习记忆能力。多层面分子水平检测结果显示，STZ组大鼠海马组织铁离子水平显著升高，同时伴有脂质过氧化、线粒体完整性显著破坏、氧化还原系统失衡、胶质细胞数目增加、磷酸化的Tau蛋白水平显著升高、MAPK与GSK-3β通路激活。进一步检测发现，STZ激活Janus激酶2/信号转导与转录激活子3(JAK2/STAT3)通路，并转录抑制过氧化物酶GPX4表达。抑制STAT3活性则可阻断STZ诱导GPX4下调与Tau蛋白过度磷酸化。结论:ALA通过抑制JAK2/STAT3通路，恢复GPX4蛋白水平，从而螯合铁离子、改善线粒体功能与脂质过氧化，平衡机体的氧化还原系统，降低Tau蛋白过度磷酸化，改善STZ诱导的大鼠空间学习记忆障碍。

铁死亡是近年来发现的不同于细胞凋亡、坏死和自噬的一种新的细胞死亡形式。细胞内依赖谷胱甘肽和谷胱甘肽过氧化物酶的抗氧化防御系统失活以及有毒脂质氢过氧化物过量蓄积是诱发铁死亡的主要病理生理变化。此外，有毒脂质氢过氧化物的生成大多依赖于二价铁，且特异性铁螯合剂可抑制铁离子紊乱介导的铁死亡。近年来研究发现铁死亡与心血管疾病密切相关，该文概述了铁死亡机制以及铁死亡在心肌梗死、缺血再灌注损伤、慢性心力衰竭、心脏移植、血管疾病和抗肿瘤药物导致的心肌细胞损伤中的作用，为未来临床心血管疾病的治疗提供了新的方向。

铁是生命不可缺少的元素，参与各种重要的生理活动。由于铁的潜在毒性，人体具有严格的铁代谢调节机制来维持体内铁稳态。铁代谢失调及过量铁积累与白血病的发生、发展密切相关。由于铁的促氧化性质及其对DNA的破坏作用，过量的铁会促进白血病的发展，而且白血病细胞比正常细胞需要获得更多的铁来维持快速生长和增殖，即"铁成瘾"。铁螯合剂可清除白血病细胞内的铁，诱导白血病细胞分化和凋亡。然而"铁成瘾"使得白血病细胞更易受铁过载影响，对一种铁离子介导的细胞死亡形式——铁死亡更加敏感。根据白血病细胞和正常细胞对铁的不同需求，通过铁过载来选择性杀死白血病细胞的方法有望成为白血病治疗的新策略，文章就靶向铁稳态治疗白血病的策略进行综述。

目的:探讨脓毒症肠道损伤中是否存在铁死亡，并通过核因子E2相关因子2/谷胱甘肽过氧化物酶4（Nrf2/GPX4）通路的激发和抑制来验证脓毒症肠道损伤中的铁死亡与肠道炎症、屏障功能的关联作用。方法:将48只体质量220~250 g的SPF级雄性SD大鼠按随机数字表法分为假手术组（Sham组）、脓毒症组（CLP组）、脓毒症+铁螯合剂去铁胺（DFO）组（CLP+DFO组）、脓毒症+铁死亡诱导剂Erastin组（CLP+Erastin组），每组12只。采用盲肠结扎穿孔术（CLP）制备脓毒症模型；Sham组仅行开关腹操作。CLP+DFO组在制模完成后皮下注射DFO 20 mg/kg；CLP+Erastin组则腹腔注射Erastin 20 mg/kg。各组均于术后皮下注射50 mg/kg生理盐水进行液体复苏，观察大鼠术后24 h存活状况。制模后24 h，各组取6只大鼠，先活体取小肠组织用于透射电镜下观察平滑肌细胞中线粒体形态及活性氧（ROS）测定，之后行腹主动脉取血并处死；剩余6只大鼠先完成腹主动脉取血再处死，取小肠组织，分别用蛋白质免疫印迹试验（Western blotting）检测肠道损伤指标紧密连接蛋白-1（Claudin-1）和铁死亡相关蛋白GPX4、Nrf2的表达；采用苏木素-伊红（HE）染色观察小肠组织病理学改变并完成Chiu评分；采用酶联免疫吸附试验（ELISA）检测血清中肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素（IL-1β、IL-6）水平；并测定血清铁离子（Fe 3+）、丙二醛（MDA）、D-乳酸脱氢酶（D-LDH）含量。 结果:①与Sham组相比，CLP组和CLP+Erastin组大鼠术后24 h存活率明显下降（66.7%、50.0%比100%，均 P<0.05），而CLP+DFO组差异无统计学意义（83.3%比100%， P＝0.25）。② Western blotting结果显示，与Sham组相比，CLP组、CLP+DFO组、CLP+Erastin组小肠组织GPX4、Claudin-1表达明显下降，Nrf2表达明显升高（GPX4/β-actin：0.56±0.02、1.03±0.01、0.32±0.01比1.57±0.01，Claudin-1/β-actin：0.60±0.04、0.96±0.07、0.41±0.01比1.40±0.01，Nrf2/β-actin：0.88±0.02、0.72±0.01、1.14±0.01比0.43±0.02，均 P<0.05）。与CLP组相比，CLP+DFO组GPX4、Claudin-1表达明显升高，Nrf2表达明显降低；而CLP+Erastin组GPX4、Claudin-1表达进一步降低，Nrf2表达进一步升高（均 P<0.05）。③光镜下观察，与Sham组相比，CLP组、CLP+DFO组、CLP+Erastin组小肠黏膜及黏膜下组织结构紊乱、炎症细胞浸润明显、腺体及绒毛结构被破坏，Chiu评分明显升高（分：3.25±0.46、2.00±0.82、4.50±0.55比1.25±0.45，均 P<0.05）。④透射电镜下观察，与Sham组相比，其余3组小肠平滑肌细胞中线粒体均出现了不同程度的体积减小、膜密度增加、嵴减少或消失，其中CLP+Erastin组最为明显，而CLP+DFO组线粒体形态仅轻微改变。⑤与Sham组相比，CLP组、CLP+DFO组、CLP+Erastin组血清TNF-α、IL-1β、IL-6、MDA、D-LDH和小肠组织ROS含量均明显升高，血清Fe 3+含量明显降低〔TNF-α（ng/L）：21.49±1.41、17.24±1.00、28.66±2.72比14.17±1.24，IL-1β（ng/L）：108.40±3.09、43.19±8.75、145.70±11.00比24.50±5.55，IL-6（ng/L）：112.50±9.76、45.90±6.52、151.80±9.38比12.89±6.11，MDA（μmol/L）：5.61±0.49、3.89±0.28、8.56±1.17比1.86±0.41，D-LDH（kU/L）：39.39±3.22、25.38±2.34、53.29±10.53比10.79±0.52，ROS（荧光强度）：90 712±6 436、73 278±4 775、110 913±9 287比54 318±2 226，Fe 3+（μmol/L）：22.19±1.34、34.05±1.94、12.99±1.08比51.74±11.07，均 P<0.05〕。与CLP组相比，CLP+Erastin组TNF-α、IL-1β、IL-6、MDA、D-LDH、ROS水平进一步升高，Fe 3+含量进一步降低；而CLP+DFO组则相反（均 P<0.05）。 结论:脓毒症大鼠肠道损伤中存在铁死亡，通过Nrf2/GPX4通路激发或抑制铁死亡可实现对机体炎症状态及肠道机械屏障的有效干预。

目的 探讨丁酸钠(sodium butyrate,NaB)是否可通过诱导铁自噬发挥其抗结直肠癌作用.方法 以MTT、平板克隆和PI染色观察NaB对结直肠癌HCT-116 细胞增殖和死亡的影响;自噬检测试剂盒(MDC法)、亚铁离子荧光探针FerroOrange、Western blot检测p62、LC3、FTH1、NCOA4 表达探究NaB是否诱导结直肠癌HCT-116 细胞发生铁自噬.结果 MTT和平板克隆实验结果显示,2 mmol/L NaB即可显著抑制HCT-116 细胞活力(P＜0.001)和克隆球形成(P＜0.01);PI染色结果显示,NaB可使死亡细胞数量增加;铁离子螯合剂去铁胺(DFO)可逆转NaB对HCT-116细胞增殖活性的抑制和促死亡作用(P＜0.05);自噬抑制剂氯喹(CQ)可进一步增强NaB对HCT-116 细胞增殖活性的抑制作用(P＜0.001);MDC法和FerroOrange检测结果显示,NaB可增加HCT-116 细胞自噬体形成和细胞内Fe2+水平(P＜0.001),DFO和CQ均可逆转NaB对HCT-116 细胞内Fe2+水平的上调作用(P＜0.05);Western blot结果显示,NaB可下调HCT-116 细胞p62、FTH1 蛋白表达水平(P＜0.001),上调LC3-II、NCOA4 蛋白表达水平(P＜0.001,P＜0.05),CQ可逆转NaB对HCT-116 细胞FTH1 蛋白表达水平的下调作用(P＜0.05).结论 NaB可通过诱导铁自噬发挥抗结直肠癌作用.

目的:探究龙牙楤木总皂苷对AMPK/Nrf2 信号通路的影响.方法:将人心肌细胞AC16 进行体外培养,分为空白对照组、缺氧/复氧模型组、铁离子螯合剂对照组,铁离子螯合剂组、龙牙楤木总皂苷低(0.02 μg/mL)浓度组、龙牙楤木总皂苷中(0.1 μg/mL)浓度组、龙牙楤木总皂苷高(0.5 μg/mL)浓度组,丹参滴丸(50 μg/mL)阳性对照组,AMPK抑制剂Compound C(5 μg/mL)+龙牙楤木总皂苷组,Nrf2 抑制剂ML385(2 μg/mL)+龙牙楤木总皂苷(0.5 μg/mL)组.MTT法检测细胞存活率;试剂盒检测细胞内Fe2+、ROS水平;免疫荧光法检测脂质过氧化物及GPX4、ACSL蛋白表达水平;qRT-PCR检测 GPX4、ACSL4 mRNA表达,Western Blot检测 GPX4、ACSL4、p-AMPK、Nrf2 蛋白表达;结果:与空白对照组比较,模型组细胞存活率、GPX4 mRNA表达显著降低,Fe2+含量、ROS和脂质过氧化水平、ACSL4 mRNA表达显著升高,p-AMPK、Nrf2 蛋白表达显著降低(P<0.01).与模型组比较,铁离子螯合剂组细胞存活率、GPX4 mRNA表达显著升高,Fe2+、ROS、脂质过氧化水平及ACSL4 mRNA表达显著降低(P<0.01);龙牙楤木总皂苷各组和丹参滴丸组细胞存活率及GPX4、p-AMPK、Nrf2 蛋白表达显著升高,心肌细胞中Fe2+、ROS、脂质过氧化水平及ACSL4 蛋白表达显著降低(P<0.05 或P<0.01).与龙牙楤木总皂苷组比较,Compound C+龙牙楤木总皂苷组和ML385+龙牙楤木总皂苷组细胞存活率显著降低,Fe2+含量显著升高,Nrf2 蛋白表达显著降低,Compound C+龙牙楤木总皂苷组ROS和脂质过氧化水平显著升高,p-AMPK蛋白表达显著降低(P<0.05 或 P<0.01).结论:龙牙楤木总皂苷可通过激活AMPK/Nrf2 信号通路,抑制H/R诱导的心肌细胞铁死亡.

目的 探讨铁离子螯合剂甲磺酸去铁胺(DFO)抗顺铂(DDP)诱导豚鼠耳蜗毛细胞氧化损伤及调控Caspase-3表达的作用机制.方法 健康豚鼠随机分为DFO组、DDP组、DFO+PPD组及对照组,每组各15例,分别从功能学(耳声发射仪DPOAE检测各组动物双耳500~8000Hz的DPOAE听力图)、形态学(光镜观察耳蜗基底膜铺片,投射电镜观察耳蜗基底膜样品)、血清学(MDA、T-SOD、GSH-PX指标检测)及分子生物学(耳蜗组织Caspase-3蛋白表达)四个层面进行检测.结果 顺铂诱导豚鼠耳蜗毛细胞氧化损伤动物模型复制成功;所有检测中DFO组较对照组差异均无统计学意义(P>0.05),且DFO不影响顺铂血药浓度;对照组、DDP+DFO组及DDP组两两比较,细胞形态学损伤逐渐加重,DDP组可见凋亡小体;功能学比较听阈损伤逐渐加重,组间差异有统计学意义(P<0.05),且在高频听阈差异有显著统计学意义(P<0.01);血清学比较,GSH-PX及T-SOD活力逐渐降低,MDA活力逐渐升高,组间差异均有统计学意义(P<0.05);Caspase-3蛋白表达逐渐增多,组间两两比较,差异有统计学意义(P<0.05).结论 铁离子螯合剂可有效保护顺铂诱导豚鼠耳毒性,保护机制与减少氧自由基及脂质过氧化物产生及抑制细胞凋亡有关.

目的 评估铁离子螯合剂去铁胺对老年颅脑损伤病人颅内血肿和水肿吸收的影响.方法 收集90例经CT证实的老年创伤性颅内出血病人,经倾向评分匹配后分为实验组和对照组,每组45例.对照组病人接受常规治疗,实验组病人除常规治疗外,还接受连续5d去铁胺静脉注射,剂量20 mg/kg,不超过2000 mg/d.治疗当天及治疗后第3、7、14天分别评估去铁胺对脑水肿和血肿吸收的影响.结果 治疗后第7天,实验组血肿体积为(5.50±3.60)ml,明显小于对照组的(9.10±6.32)ml,差异具有统计学意义(P=0.001);治疗当天及之后第3、14天两组间差异无统计学意义(P＞ 0.05).治疗后第7、14天,实验组的水肿体积均明显小于对照组(P ＜0.001).两组病人治疗后6个月GOS评分差异无统计学意义(P＞0.05).结论 去铁胺能加速老年颅脑损伤病人颅内血肿的吸收并抑制脑水肿,安全有效.

铁超负荷性心肌病在临床中较常见且病死率高,是原发性血色病和继发性铁超负荷疾病的主要死亡原因之一.由于早期症状缺乏特异性,铁超负荷性心肌病常被忽视,以至后期治疗效果差.随着心脏磁共振等技术的应用和发展,以及心肌细胞摄取铁离子机制研究的深入,铁超负荷性心肌病的早期诊断及治疗取得满意的效果.现就铁超负荷性心肌病的目前认识和研究进展进行综述.

目的 评价海马神经细胞铁死亡对脓毒症相关性脑病(SAE)大鼠认知功能障碍的影响及其可能的分子机制.方法 ① SAE制模条件筛选实验:将42只健康雄性SD大鼠按随机数字表法分为生理盐水(NS)对照组(n＝6)及脂多糖(LPS)5、15、30 mg/kg组(均n＝12).通过观察大鼠72 h内存活情况及平均动脉压(MAP)、心率(HR)变化,72 h时僵直时间百分比及血清炎性因子白细胞介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子-α (TNF-α)和神经元损伤标志物神经元特异性烯醇化酶(NSE)水平,血清铁和乳酸(Lac)含量,以及海马CA1区细胞形态学改变等指标,明确SAE模型制备条件.② 铁离子螯合剂去铁胺(Def)干预实验:根据筛选实验结果,将28只健康雄性SD大鼠按随机数字表法分为NS对照组(n＝8)、SAE组(n＝10)及Def+SAE组(n＝10).Def+SAE组于制模前12 h开始腹腔注射Def 100 mg/kg,12 h注射1次,共7次;NS对照组和SAE组注射等量NS.采用条件性恐惧实验记录大鼠僵直时间百分比以评价认知功能;采用酶联免疫吸附试验(ELISA)测定血清IL-6、TNF-α及NSE水平;采用化学比色法测定血清Lac和铁含量及海马丙二醛(MDA)和铁含量;采用蛋白质免疫印迹试验(Western Blot)检测海马核因子E2相关因子2(Nrf 2)、谷胱甘肽过氧化酶4(GPX4)、还原型辅酶Ⅱ氧化酶1(NOX1)的蛋白表达;苏木素-伊红(HE)染色后,光镜下观察海马CA1区细胞形态学改变.结果 ① 与NS对照组相比,腹腔注射15 mg/kg LPS可使大鼠MAP、HR明显降低,并呈时间依赖性,72 h时降低最为显著,72 h存活率明显下降,认知功能障碍,血清IL-6、TNF-α、Lac、NSE含量明显升高,血清铁含量显著下降,且光镜下显示海马CA1区锥体细胞形态不规则,部分细胞水肿明显呈空泡状;LPS 5 mg/kg组大鼠生命体征、炎症反应、器官功能及认知功能障碍均不明显;LPS 30 mg/kg组大鼠出现明显的脓毒性休克症状.故选择腹腔注射15 mg/kg LPS 72 h建立SAE模型.② 与NS对照组相比,SAE组大鼠僵直时间百分比明显降低,血清IL-6、NSE含量及海马MDA、铁含量明显升高,血清铁含量及海马Nrf 2、GPX4蛋白表达显著降低,海马NOX1蛋白表达明显升高,且光镜下显示海马CA1区锥体细胞形态不规则,胞质深染,表明SAE大鼠海马区氧化应激水平升高,神经元退行性改变明显,认知功能受损.与SAE组相比,Def+SAE组大鼠僵直时间百分比明显增加〔(63.4±6.4)%比(47.6±6.0)%,P＜0.05〕,血清IL-6、NSE、铁含量及海马MDA和铁含量显著降低〔血清IL-6 (ng/L):73.14±8.31比99.86±12.37,血清NSE(μg/L):3.67±0.51比5.92±0.79,血清铁(mg/L):68.43±8.12比134.60±15.63,海马MDA(mol/g):4.62±0.90比6.62±0.84,海马铁(μg/g):155.32±17.86比221.54±27.54,均P＜0.05〕,海马Nrf 2、GPX4蛋白表达均明显升高〔Nrf 2/β-actin :0.41±0.07比0.18±0.03,GPX4/β-actin :0.74±0.09比0.40±0.06,均P＜0.05〕,海马NOX1蛋白表达明显降低(NOX1/β-actin:0.62±0.08比1.11±0.16, P＜0.05),且光镜下显示锥体细胞形态较SAE组明显改善,说明Def+SAE组大鼠海马区氧化应激水平降低,神经元退行性变显著减缓,认知功能明显改善.结论 SAE大鼠认知功能受损,海马神经细胞损伤明显、铁死亡增多;Def预处理可显著减少SAE大鼠海马区铁沉积,减轻神经细胞铁死亡,改善认知功能障碍,该作用可能与激活Nrf 2/GPX4信号通路有关.