目的 探讨磷酸二酷酶8(phosphodiesterase 8,PDE8)抑制剂PF-04957325对冈田酸(okadaic acid,OA)诱导阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)小鼠学习记忆、焦虑、抑郁的影响,并对其机制进行初步探讨.方法 选取21只2月龄雄性C57BL/6J小鼠进行实验,随机分为对照组、AD模型组、PDE8抑制剂组(0.1 mg·kg-1).模型组和PDE8抑制剂组小鼠双侧海马定位注射OA(每侧50 ng)诱导AD模型,注射OA2 d后,PDE8抑制剂组给予0.1 mg·kg-1抑制剂,AD模型组和对照组给予等剂量溶剂,共给药21 d.给予抑制剂d 13,对小鼠学习记忆能力及焦虑抑郁行为进行相关行为学检测,HE染色观察小鼠海马DG、CA1、CA3区神经细胞形态,Western blot检测小鼠海马内不同位点磷酸化Tau蛋白水平以及PDE8/cAMP/CREB通路相关蛋白的表达.结果 与对照组相比,AD模型组Y迷宫轮替比、新物体识别指数、被动回避逃避潜伏期明显缩短(P＜0.01),水迷宫穿越平台次数及在目标象限停留的时间减少(P＜0.05),表现出学习记忆能力的下降,而给予PF-04957325可明显改善AD小鼠学习记忆能力;AD模型组进入旷场中央区次数及在中央区停留时间明显减少(P＜0.05)、悬尾不动时间明显增加(P＜0.01),提示小鼠有焦虑抑郁情况,给予PF-04957325 后小鼠焦虑行为没有得到改善,对抑郁行为有一定改善;AD模型组小鼠海马DG、CA1、CA3区表现出核仁固缩、神经元排列不整齐,给予PF-04957325可缓解小鼠海马神经细胞的损伤.与对照组相比,AD模型组小鼠海马中Tau蛋白Ser199、Ser396和Ser202位点的磷酸化水平明显升高(P＜0.01)、PDE8A及PDE8B蛋白表达量明显增加(P＜0.01)、p-PKA/PKA和BDNF蛋白表达量降低(P＜0.05),给予PF-04957325后Tau蛋白Ser396和Ser202位点的磷酸化水平明显降低(P＜0.01)、PDE8A和PDE8B蛋白表达量明显降低(P＜0.01)、p-PKA/PKA、p-CREB/CREB 和 BDNF蛋白表达量明显升高(P＜0.01).结论 PDE8抑制剂PF-04957325 能够提高AD小鼠的学习记忆能力、降低认知功能障碍,恢复Tau蛋白功能,减轻AD小鼠海马内神经元细胞的损害,具有改善AD的作用.作用机制可能与激活PDE8/cAMP/CREB通路、抑制Tau蛋白磷酸化有关.

白癜风是一种皮肤黏膜色素脱失为特征的获得性自身免疫性皮肤病。炎症细胞因子，如干扰素(IFN)-γ、白细胞介素(IL)-17、肿瘤坏死因子(TNF)-α、IL-6、IL-8、IL-21、IL-33、磷酸二酯酶(PDE)-4及转化生长因子(TGF)-β，在该病的进展中起着重要的作用，特别是IFN-γ/趋化因子配体(CXCL)10轴。近年来，靶向治疗通过调节与白癜风发病机制相关的细胞因子及其相应受体，对其治疗发挥了重要作用，JAK抑制剂及其与光疗联合治疗已被临床证实具有较好的治疗前景。本文全面评估各种生物制剂在白癜风治疗中的疗效和个体化用药选择，以期为临床药物治疗决策提供参考。

目的:勃起功能障碍(ED)相关研究近年发展迅速,大量文献涌现,但缺少针对研究现状全面客观的分析评价,本文旨在通过文献计量学总结分析,并可视化国内ED领域的研究现状和未来热点及发展趋势.方法:检索2010 年1 月1 日至2023 年8 月14 日科学核心馆藏(WOSCC)数据库以及中国知网数据库中文献归属地为中国的ED研究相关文献,并使用CiteSpace和VOSviewer工具软件对文献的期刊、地区、机构、作者、关键词及共同被引用等参数进行分析.结果:共检索到2 465篇文献,发文量呈逐年稳定增长趋势,东南部地区相对活跃,文献出版总量最多的单位是中山大学(n=169).排名前三的核心作者为刘继红(73 篇)、王涛(71 篇)、姜睿(49 篇).中英文发文量最多的期刊分别是《中华男科学杂志》(n=320)和《Journal of Sexual Medicine》(n=128),后者同时也是被共引次数最多的期刊(n=5 060).关键词突现分析显示,近年来爆发次数大的中英文术语分别为阳痿、焦虑、男科、专家共识、名医经验、针灸、地龙蛋白、高血压和erectile dysfunction、apoptosis、inflammation、fibrosis、risk、women等.结论:近年中国ED研究发展迅速,PDE5 抑制剂(他达拉非)和干细胞(脂肪源性)治疗ED是长期被持续关注的焦点,未来也仍是研究者的重要目标;而ED的致病危险因素、相关机制是近年研究的热点.

目的:系统评价PDE4抑制剂治疗哮喘患者的疗效及安全性,为该类药物的临床应用提供循证参考.方法:检索PubMed、Embase、Cochrane Library和知网等中英文数据库,检索时间均为建库至2023年8月.按照纳排标准筛选文献,进行方法学质量评价后提取相关资料,应用RevMan 5.4软件进行Meta分析,亚组分析研究不同治疗方案、对照组、剂量和疾病类型对临床疗效的影响.结果:纳入31项随机对照研究(randomized controlled trials,RCTs),共计9 121例患者.Meta分析结果提示,罗氟司特组可以显著提高临床有效率[OR=5.87,95％CI:(3.21,10.72)];改善第1秒用力呼气容积[MD=0.06,95％CI:(0.02,0.11)]、呼气流量峰值[MD=0.53,95％CI:(0.28,0.78)];降低白细胞介素17[MD=-6.34,95％CI:(-9.99,-2.70)]、肿瘤坏死因子α[MD=-0.14,95％CI:(-0.23,-0.05)],同时也增加了不良事件的风险如头痛[OR=3.66,95％CI:(2.26,5.93)]、腹泻[OR=4.57,95％CI:(2.24,9.35)]、呕吐[OR=5.61,95％CI:(2.96,10.63)].此外,研究在改善用力肺活量方面差异未见统计学意义(P＞0.05).结论:罗氟司特可有效改善肺功能,具有抗炎、改善气道重塑作用,支气管哮喘患者可从罗氟司特治疗中获益.

随着医学诊断技术的不断发展,早期前列腺癌(Prostatic cancer,PCa)的确诊率不断升高,且患者人群趋于年轻化,研究报告显示PCa目前在男性恶性肿瘤发病率中高居第2位,前列腺癌根治术(Radical prostatectomy,RP)仍是临床治疗早期PCa的首选策略[1].但是,即使腔镜手术甚至机器人辅助腔镜手术技术得以发展,鉴于阴茎海绵体神经(Cavernous nerve,CN)的解剖位置,仍很难避免在RP中对其造成损伤,CN损伤会直接导致患者勃起功能(erectile function,EF)显著下降,而恢复期则需1 8个月甚至更久[2].目前临床用于治疗ED的一线口服药物5型磷酸二酯酶抑制剂(Phosphodiesterase type 5 inhibitor,PDE5i)总体有效率为60～70％[3],超过1/3的患者对于PDE5i不敏感甚至不应答,而PDE5i对于CNIED的疗效仍存在争议[4,5],RP (CN损伤)后如何维持或改善患者的勃起给泌尿男科医师带来挑战,CNIED的发病机理及治疗策略亟待进一步探索.

目的 研究磷酸二酯酶5(PDE5)抑制剂TF对小鼠昼夜节律相位前移的影响并探讨其对小鼠肝脏生物钟的作用机制.方法 (1)跑轮实验:15只小鼠随机分为3组:对照组、西地那非(sildenafil)组和TF组.在小鼠原有节律的基础上将开灯时间提前8 h.改变光照当天ZT18时灌胃给药(30 mg/kg),记录小鼠的昼夜活动相移情况.(2)分子生物学实验:16只小鼠随机分为4组:对照组、西地那非组(30 mg/kg)、TF低剂量组(30 mg/kg)和TF高剂量组(60 mg/kg).同跑轮实验条件,给药1 h后取小鼠肝脏,实时定量PCR法检测小鼠肝组织生物钟基因mRNA表达水平的变化,并对生物钟基因的蛋白表达产物进行免疫印迹分析.结果 动物跑轮实验结果 表明,在光照时间提前8 h后,与对照组相比[(9.400±0.548)d],西地那非组小鼠需(7.400±1.517)d、TF组小鼠需(7.200±1.304)d同步化到新的昼夜节律周期,两组均与对照组有显著性差异.在基因水平,与对照组相比,西地那非组和TF组肝组织bmal1、naps2的mRNA表达水平均呈现显著上调,西地那非组和TF组(60 mg/kg)clock的mRNA表达水平呈现显著上调,西地那非组和TF组(30 mg/kg)rorα的mRNA表达水平呈现显著上调,per2和rev-erbαmRNA表达水平均显著下调,而per1、cry1、cry2、dec1的mRNA表达水平无显著变化.与对照组相比,西地那非组和TF组肝组织BMAL1、CLOCK蛋白表达水平显著上调,TF组RORα蛋白表达水平显著上调,西地那非组和TF组(60 mg/kg)NPAS2蛋白表达水平显著上调,西地那非组和TF组PER2、REV-ERBα的蛋白表达水平显著下调.结论 TF能促进小鼠昼夜节律相位前移,并可同时在转录和翻译水平改变小鼠肝脏多种核心生物钟基因的表达.

目的 探讨点状低能量体外冲击波治疗(Li-ESWT)磷酸二酯酶-5抑制剂(phosphodieseterase 5 inhibitors,PDESi)无反应性勃起功能障碍(ED)患者的疗效和安全性.方法 前瞻性选取2018年5月至2019年10月在门诊就诊的符合入组条件的37例PDE5i无反应性的ED患者作为研究对象.使用Li-ESWT和PDE5i进行治疗,分别于患者治疗前、治疗后4周、治疗后8周进行随访,随访指标包括勃起功能专项评分(ⅡEF-EF)、勃起硬度分级(EHS)、性生活日志(SEP)、总体评估问卷(GAQ).结果 共37例患者入组研究,其中31例患者完成随访,平均年龄(57.45±5.14)岁,在治疗前、治疗后第4周和治疗后第8周,IIEF-EF平均分分别为(8.77±1.86)分、(13.68±3.19)分和(18.06±4.03)分,而EHS平均评分分别为(1.68±0.48)、(2.52±0.57)和(2.71±0.64).治疗后2次随访ⅡEF-EF和EHS评分较治疗前基线值以及2次随访之间的差异均具有统计学意义(P＜0.05).患者治疗前针对SEP2,SEP3回答“能”,均为0,治疗后第4周和第8周SEP2分别为54.84％、67.74％,SEP3分别为32.26％、38.71％,GAQ问卷回答“有”分别为GAQ1 58.06％、77.42％,GAQ2 48.39％、67.74％.结论 Li-ESWT可以改善PDE5i无反应性ED患者对PDE5i的反应性,并显著改善勃起功能.

目的 探讨新型磷酸二酯酶4抑制剂ZL-n-91对人神经胶质瘤U87细胞增殖、周期及凋亡的影响.方法 体外实验,CCK-8法检测不同浓度的ZL-n-91作用U87细胞48 h后细胞增殖抑制情况;流式细胞术检测U87细胞周期和凋亡变化;Western blot检测细胞周期蛋白CDK2、CDK4、Cyclin D1及凋亡蛋白Bax和Bcl-2的表达;体内实验,构建U87皮下移植瘤模型,检测5 mg·kg-1 ZL-n-91对神经胶质瘤的治疗作用.结果 ZL-n-91呈浓度依赖性抑制U87细胞增殖(P<0.01),IC50值为274.5μmol·L-1;与对照组相比,经ZL-n-91处理后U87细胞出现明显的G0/G1期阻滞(P<0.01),并呈现剂量依赖性诱导细胞凋亡(P<0.05);Western blot结果表明,ZL-n-91降低了胶质瘤细胞CDK2、CDK4、Cyc-lin D1、Bcl-2蛋白的表达(P<0.05);体内实验表明,ZL-n-91显著抑制U87皮下移植瘤的生长(P<0.05).结论 新型PDE4抑制剂ZL-n-91显著抑制神经胶质瘤U87细胞的增殖,将细胞阻滞在G0/G1期,可能通过Bcl-2/Bax途径诱导细胞凋亡.

目的 磷酸二酯酶9A(PDE9A)在缺血缺氧再灌注中的作用尚不明确.文中旨在探讨PDE9A对缺血缺氧再灌注所致乳鼠心肌细胞的作用.方法 培养原代乳鼠的心肌细胞鉴定后,采用氧糖剥夺/再灌注法(OGD/R)构建心肌细胞缺氧的模型;磷酸二酯酶9A(PDE9A)的干扰质粒转染入OGD/R细胞,并向细胞中分别加入可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)和受体型鸟苷酸环化酶(rGC)的抑制剂处理.实验分为对照组(心肌细胞不干预)、OGD/R组(构建心肌OGD/R模型)、siPDE9A组(构建PDE9A的干扰质粒转染OGD/R细胞)、sGC组(正常细胞加入sGC抑制剂)、sGC+siPDE9A组(PDE9A的干扰质粒转染OGD/R细胞,并加sGC抑制剂)、sGC+rGC+siPDE9A组(sGC抑制剂+rGC抑制剂+siPDE9A).采用Western blot检测PDE9A和环磷酸鸟苷(cGMP)的表达,流式细胞术检测细胞凋亡水平.向OGD/R的心肌细胞中加入PDE9的抑制剂BAY 73-6691,并按不同时间分为30 min组、60 min组、120 min组,180 min组及240 min组,采用CCK-8观察细胞活性,流式水平检测细胞凋亡情况和ATP检测细胞线粒体活性,采用Western blot检测PDE9A和cGMP及其下游相关蛋白的级联变化.结果 OGD/R组PDE9A表达量(1.00±0.21)显著高于对照组(2.13±0.26),差异有统计学意义(P<0.01).与对照组比较,转染siPDE9至大鼠心肌细胞时,siPDE9A组的PDE9A蛋白被显著抑制(P<0.001).与对照组比较,OGD/R组cGMP蛋白表达显著抑制,PDE9A蛋白表达显著增加(P<0.001);与OGD/R组比较,sGC组的cGMP蛋白表达显著抑制,siPDE9A组、siPDE9A+sGC组、siPDE9A+sGC+rGC组的PDE9A蛋白表达显著抑制(P<0.001),cGMP蛋白表达显著增加(P<0.001).流式细胞检测结果提示,与OGD/R组比较,对照组、siPDE9A组、siPDE9A+sGC组细胞凋亡率显著抑制(P<0.05).CCK-8检测结果表明,对照组、60 min组、120 min组、180 min组、240 min组细胞增殖较OGD/R组显著上升(P<0.05).流式细胞检测结果表明,对照组、60 min组、120 min组、180 min组的细胞凋亡率较OGD/R组显著抑制(P<0.05).ATP检测结果表明,对照组、60 min组、120 min组、180 min组的ATP含量较OGD/R组显著上升(P<0.05).结论 PDE9A参与心肌细胞缺血缺氧再灌注损伤,抑制PDE9A能降低因缺血缺氧再灌注损伤所致的细胞凋亡,且该作用机制可能与抑制cGMP水平有关,并且避开了NO信号通路.

目的 本研究旨在对比勃起功能量表(IIEF-5/EHS)与磷酸二酯酶5抑制剂(PDE-5i)联合视听性刺激(AVSS)RigiScan检测在评估勃起功能障碍(ED)的应用价值.方法 选取2020年11月—2021年11月因ED于徐州医科大学附属医院男科门诊就诊的31名患者,回顾分析临床资料.所有患者均使用了IIEF-5/EHS和PDE-5i联合AVSS RigiScan检测评估男性勃起功能.根据PDE-5i联合AVSS RigiScan检测结果,将患者分为ED组和正常组,对比2组RigiScan相关参数及勃起功能量表评分,并分析勃起功能量表评分对ED的诊断价值.结果 患者中位年龄32岁,中位病程时间12个月,正常7例(22.6％,正常组),异常24例(77.4％,ED组).ED组有效勃起时间(硬度≥60％)、头部平均硬度、根部平均硬度明显低于正常组(P均<0.05),而年龄、病程、体质量指数(BMI)未见明显统计学差异(P均>0.05).中位IIEF-5评分9(4,16)分,EHSⅠ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ级硬度分别为4、8、12、7例.相关性分析表明,EHS评级与有效勃起时间、头部/根部平均硬度存在正相关,且具有统计学意义(P值均<0.05),而IIEF-5评分无统计学意义(P值均>0.05).EHS分级预测ED,当以硬度≤Ⅲ级作为截断值时,总体诊断准确度最高(灵敏度:91.67％;特异度:71.43％).结论 EHS分级与PDE-5i联合AVSS RigiScan检测结果相关性较好,是快速、有效筛查ED的方法,当以硬度≤Ⅲ级作为截断值时,总体诊断效能最高.