目的:通过分析山东省药品再注册工作中存在的问题提出相关建议,为促进药品再注册工作科学规范、提高药品再注册工作审查审批效率提供技术参考.方法:基于我国现行药品再注册等法律法规、山东省50家化学药品生产企业调研情况及近几年山东省药品再注册情况,对山东省化学药品(制剂和原料药)再注册技术审查情况进行探讨分析.结果与结论:山东省药品再注册工作中主要存在与上市药品再评价衔接不紧密、药品批准的工艺等无法溯源、批准文号集中到期申报等问题,建议通过统一技术审查标准、深化附条件批准上市药品管理、优化再注册周期管理、强化企业主体责任等措施更好地发挥药品再注册工作上市后监管作用.

目的 为加强我国医保目录内药品的准入后管理提供参考.方法 介绍澳大利亚药品福利计划(PBS)上市后再审查(PMR)制度的基本情况、开展流程和实施成效,同时对我国医保目录类药品的准入后管理提出建议.结果 与结论 PMR制度体现了澳大利亚对PBS目录内药品进行全生命周期管理的理念,作为管理PBS药品的准入和调整的一种机制,可实现对PBS目录内药品的持续评估.其流程主要包括PBS药品审查启动前流程和PBS药品审查流程2种,涉及药品遴选、审查范围确定、实施管理等步骤.通过PMR,澳大利亚共完成了PBS目录内糖尿病、儿童哮喘、阿尔茨海默病等9个治疗领域的多个药品的审查.笔者建议我国可在制度层面完善药品准入后审查(明确审查对象的遴选标准和方法、主要程序和责任主体、保证审查过程公开透明);明确国家医疗保障局或委托第三方机构,直至成立专门的技术机构负责这一工作;与此同时,进一步完善数据收集和监测系统的建设.

采用文献分析法,从制度实施对象、实施方式和实施结果的角度介绍并分析日本新药再审查制度.日本厚生劳动省在批准新药时针对不同类型的新有效成分、剂量、给药途径或适应证药品指定不同的再审查期,再审查期内上市许可持有人须履行开展上市后调查等义务,再审查期结束后的3个月内提交再审查申请,厚生劳动省重新评估该药品的安全性和有效性.提炼出新药再审查制度每个环节的特点,提出完善我国新药上市后监测体系的启示.建议扩展新药监测范围;丰富再注册申请资料的检查方式;解决新药监测期后与药品再注册的关联问题.

目的:为建立并完善我国药品上市后再评价(以下简称“再评价”)法律制度提供借鉴.方法:通过对美国再评价体系进行梳理,重点研究美国再评价法律制度实施现状与程序,以此提出完善我国再评价法律制度的建议.结果 与结论:美国的再评价体系以企业为执行主体、政府为监督主体,具有过程高度信息化和透明化的特点,其工作内容包括药品不良反应报告和监测制度、定期报告制度、上市后临床试验及研究制度三部分,实施流程为发现线索、美国FDA初步审查并通知、企业深入自查与审查、企业行动并接受美国FDA监督.建议我国建立再评价法律制度时,应凸显患者的主体作用,引导公众实现风险沟通,如可参考美国FDA的Medwatch自愿报告系统;建立统一的数据收集、存储系统和科学的数据处理方法;不断强化制药企业检测、报告的主体责任意识,不断降低患者用药风险.

肾细胞癌(RCC)简称肾癌,亦称肾腺癌,是起源于肾小管上皮的恶性肿瘤,占肾脏恶性肿瘤的80％～90％,是最常见的侵袭性恶性肿瘤.早期肾癌在临床上并无明显症状,通常在体检时偶然发现.肾癌最常见的组织病理类型为透明肾细胞癌,其次为乳头状肾细胞癌及嫌色肾细胞癌,以及集合管肾癌等少见类型.15％ ～ 20％患者表现为局部晚期或转移性肾腺癌,20％～40％患者发展为转移性疾病原发性肿瘤,手术切除后转为危害性极大的肾脏实质恶性肿瘤.随着世界人口平均寿命的延长和医学影像学的进步,肾癌早期发现率下降,而发病率呈逐年增长趋势.靶向治疗肾腺癌新药tivozanib,暂译名为替沃扎尼,制剂的稳定成分是盐酸盐.替沃扎尼是一种口服、强效、高选择性和安全性的血管内皮生长因子受体(VEGFR)抑制药,由日本协和麒麟(Kyowa Kirin)制药公司首先发现,美国Aevo抗肿瘤制药公司参与研制,日本协和发酵麒麟制药公司承担在亚洲和中东开发用于治疗固体实体瘤.早在2006年,Aevo公司启动替沃扎尼治疗肾腺癌的研发进程.2012年日本Astellas Pharma公司加盟.2012年9月30日,Aveo制药与Astellas公司联合向美国食品药品管理局(FDA)提交替沃扎尼上市许可申请,申请用于治疗晚期肾细胞癌一线治疗.2013年6月,FDA以临床试验设计不可接受等理由拒绝替沃扎尼上市申请,并要求重新在美国开展Ⅲ期临床试验.替沃扎尼用于治疗乳腺癌的临床试验再次遭遇失败.接连重挫使Aevo公司先前的合作伙伴美国Biogen生物技术公司和日本Astellas制药公司先后取消合作协议.2015年12月,新合作伙伴美国EUSA制药公司加入合作开发替沃扎尼协议,取得该药的研发和销售授权,旨在将其开发成为治疗晚期肾腺癌的三、四线药物.2017年6月22日,欧盟人用药品委员会(CHMP)发布支持替沃扎尼治疗肾腺癌的积极意见,欧盟根据代号TIVO-1的临床试验结果,试验显示替沃扎尼比德国拜耳制药公司的索拉非尼(sorafenib)不良反应发生风险更低,于2017年7月3日正式批准盐酸替沃扎尼胶囊用于肾腺癌一线治疗,商品名为Fotivda(R).Aveo制药继续开展代号为TIVO-3的Ⅲ期临床试验,将替沃扎尼与索拉非尼进行随机、开标、多中心对照的研究,评价复发或难治性晚期肾腺癌患者,这些患者先前已进行两次或三次系统治疗,包括至少一种除索拉非尼或替沃扎尼之外的VEGFR激酶抑制药.试验结果由盲法独立放射学审查委员会评估.其他功效终点表明替沃扎尼组中位无进展生存期为5.6个月,对照组为3.9个月.中位总生存期,替沃扎尼组为16.4个月,对照组为19.2个月.客观缓解率替沃扎尼组为18％,对照组组为8％.危险比(HR)=0.73,95％ CI=(0.56,0.95),P=0.016.2021年3月10日,FDA批准盐酸替沃扎尼胶囊上市,商品名为Fotivda(R).该文对盐酸替沃扎尼胶囊的非临床和临床药理毒理学、临床研究、不良反应、适应证、剂量与用法、用药注意事项及知识产权状态和国内外研究进展等进行介绍.

目的:借鉴日本药品上市后风险管理计划(RMP)的经验,为完善我国药品上市后风险管理提供参考.方法:介绍日本药品上市后监管的流程,剖析日本RMP中体现出的国际人用药品注册技术协调会(ICH)指导原则,研究日本RMP在药品上市后安全管理中的制定与应用,对我国药品上市后风险管理的完善方向提出建议.结果 与结论:日本药品上市后监管具有动态监管、社会共治的特点.ICH原则贯穿日本RMP管理,日本规定的安全性讨论事项、风险最小化活动等均体现了与ICH原则的内在一致性.日本《药事法》对RMP进行了规定,具体由日本药品、化妆品及医疗器械的上市后安全管理的药物警戒标准(GVP省令)指导制定和实施,由药品上市后调查及试验实施基准的省令(GPSP省令)指导变更.RMP是日本新药上市注册及再审查的必要文件,药企对制定RMP负责,而公众可通过药品和医疗器械综合管理机构(PMDA)订阅媒体系统获取新药RMP,体现了政府-药企-公众多元共治.目前我国RMP监管未成体系且经验不足,缺乏指南文件,信息通信技术应用较少.建议我国加强上市后安全数据管理,推进哨点医院与药企药物警戒系统相衔接,增加信息通信技术的应用.国家药品监督管理局应出台相关规范性文件和RMP指南,明确药品上市后监管体系,以推行RMP公开为契机,促进药品风险管理社会共治,实现阳光监管、科学监管.

目的 为我国建立和完善药品上市后评价制度提供参考.方法 通过查阅日本法律法规文献资料,研究构成日本上市后监测体系的重要元素.结果 在药物警戒质量管理规范(good vigilance practice,GVP)和上市后研究质量管理规范(good post-marketing study practice,GPSP)两大法规的指导下,日本既完成了老药的再评价,又通过再审查对新药上市进行严格把关;通过药品上市后调查制度和药品风险管理计划(Risk Manag-ement plan,RMP),完善了药品全生命周期的管理.与日本药物上市后监测与评价制度相比,我国药品上市前后的组织机构有效衔接待加强,上市后评价的法律框架不够健全,药品监测模式有待创新.结论 建议通过职能调整或建立有效沟通机制,完善我国药品上市前后评价技术支撑机构;加强完善立法,建立我国药品上市后评价体系;进一步探索老药再评价模式,创新药品评价方法.

国家药品监督管理局于2022年1月25日、27日在京组织召开了全国药品注册管理和药品上市后监管工作会议、全国医疗器械监督管理工作会议.会议分别对2022年药品、医疗器械监管重点工作进行了部署.2022年药品注册管理重点工作:全力以赴做好应急审评审批工作,进一步健全完善药品注册法规体系,加强药品注册监管能力建设,做好上市后备案类变更审查和监管,加快构建完善的符合中药特点的审评审批体系,加大对药物研究机构的监管力度,继续推进仿制药一致性评价、疫苗国家药品监管体系再评估、鼓励儿童药和罕见病药物研发等一系列专项工作.

目的:为药品上市许可持有人进行药品再注册和药品监管部门开展药品再注册审查审批工作提供技术参考.方法:对福建省第三轮药品再注册申报资料进行技术审查,汇总分析发现的缺陷项目,提出相应的解决措施和建议.结果:截至2021年6月,审查共发现955条缺陷,主要涉及处方工艺及质量标准、原料药来源、说明书方面的申报资料.结论:药品上市许可持有人应当准确理解药品注册法规的最新要求,完善药品上市后持续管理.建议药品监管部门优化申报资料要求、构建统一的审查标准,建立更加科学、规范的药品再注册工作程序.