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一个遗传性凝血因子Ⅺ缺陷症家系基因分析
编辑人员丨1周前
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编辑人员丨1周前
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凝血因子Ⅺ抑制剂在心血管病治疗中的研究进展
编辑人员丨1周前
抗凝治疗是预防和治疗血栓疾病的主要手段,然而在临床实践中,抗凝药物的使用仍然存在一些问题。新一代抗凝药物凝血因子Ⅺ(FⅪ)抑制剂,可靶向作用于FⅪ/FⅪa,抑制血栓形成而不增加出血风险,临床应用前景广阔。目前,已经完成多项Ⅱ期临床试验,取得了令人振奋的结果,且正陆续进行Ⅲ期研究。本文将介绍FⅪ抑制剂的药物特性及其在心血管疾病相关适应证下的临床研究进展。
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编辑人员丨1周前
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获得性凝血因子缺乏症的发病机制、诊断与治疗
编辑人员丨1周前
获得性凝血因子缺乏症是一组由于各种原因导致患者血浆中凝血因子活性下降引起的获得性出血性疾病,包括获得性凝血因子Ⅰ(FⅠ)(纤维蛋白原)、FⅡ(凝血酶原)、FⅤ、FⅦ、FⅧ、FⅨ、FⅩ、FⅪ、FⅫ、FⅩⅢ和血管性血友病因子(vWF)缺乏。其发病机制主要包括凝血因子合成减少(如肝脏疾病、维生素K缺乏等)、消耗或破坏增多[如弥漫性血管内凝血(DIC)]及产生抗凝血因子抗体(自身免疫性疾病、恶性肿瘤等)等 [1]。其中,由患者体内产生抗凝血因子抗体引起的获得性凝血因子缺乏症较为罕见,且临床表现异质性较大,目前对其诊断及治疗较为复杂。本文从发病机制、临床特点、诊断及治疗等方面对由抗凝血因子抗体引起的获得性凝血因子缺乏症进行综述。
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编辑人员丨1周前
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重症监护病房抗凝新视角
编辑人员丨1周前
抗凝药物是血栓性疾病的治疗方法之一,但现有抗凝方案的出血风险是危及患者预后的重要因素之一。在重症监护病房(ICU)中,患者通常需要器官支持,因此不可避免地会在血管中置入人工材料,进而需要抗凝治疗,以免发生血栓,使器官支持无法进行,但这类患者往往出血风险更大。1953年发现的丙型血友病是一种先天性凝血因子Ⅺ(FⅪ)缺乏症,将人们的视角聚焦于内源性凝血途径,即接触途径。当人工材料表面与FⅫ接触后,FⅫ被激活,继而激活FⅪ,开启接触途径的"凝血瀑布反应"。目前已知的接触途径抑制剂主要包括FⅫ抑制剂与FⅪ抑制剂两类药物,可以阻断这一过程。本文针对FⅫ与FⅪ在接触途径激活中的作用进行综述,旨在阐明其在血栓形成中所扮演的角色;并通过列举研发相对成熟的药物及其适应证,使临床医生熟悉这一新型抗凝药物。
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编辑人员丨1周前
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新型凝血因子Ⅺ抑制剂在静脉血栓栓塞症中的循证医学证据与研究进展
编辑人员丨1周前
血栓形成是静脉血栓栓塞症发生与进展的主要原因。抗凝治疗是静脉血栓栓塞症防治的基石,其发展主要经历了间接凝血酶抑制剂、直接凝血酶抑制剂、维生素K拮抗剂和新型口服抗凝药。尽管安全性较前改善,但出血风险仍是目前抗凝治疗不可忽略的不良反应,尤其是应用于高出血风险患者时。凝血通路的深入研究发现凝血因子Ⅺ不参与止血的启动,而主要是通过凝血酶的反馈激活促进血栓的生长和稳定,进一步研究发现抑制凝血因子Ⅺ可显著抑制血栓形成且仅轻微影响止血功能。近来多项研究证实了凝血因子Ⅺ抑制剂在膝关节置换术后患者静脉血栓栓塞症预防的有效性与安全性。此外,凝血因子Ⅺ抑制剂应用于高出血风险人群的研究进一步证实了其安全性。凝血因子Ⅺ抑制剂可能是未来十年极具潜力的抗凝药物。
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编辑人员丨1周前
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一例复合杂合 F11基因变异所致的遗传性凝血因子Ⅺ缺陷症家系的分析
编辑人员丨1周前
目的:对1个遗传性凝血因子Ⅺ(coagulation factor FⅪ,FⅪ)缺陷症患者家系进行临床表型和基因变异分析,寻找致病变异并初步探讨其分子机制。方法:在Stago全自动血凝仪上检测先证者及其家系成员(共3代6人)活化部分凝血活酶时间(activated partial thromboplastin time,APTT)等血凝相关检测项目,FⅪ活性(FⅪ activity,FⅪ∶C)及其他有关凝血因子的活性;用ELISA法检测FⅪ抗原(FⅪ antigen,FⅪ∶Ag)。提取基因组DNA,用Sanger测序法测定 F11基因所有外显子及侧翼序列;用ClustalX-2.1-win软件分析变异氨基酸的保守性;用MutationTaster在线生物信息学软件分析变异是否有害;用Swiss-Pdb Viewer模型分析软件分析变异氨基酸对蛋白结构的影响。 结果:先证者APTT明显延长,为94.2 s;FⅪ∶C和FⅪ∶Ag分别降低为1%和1.3%;先证者父亲、母亲、儿子和女儿APTT分别为42.1 s、43.0 s、42.5 s和41.0 s,FⅪ∶C和FⅪ∶Ag均降低至正常值的一半左右;先证者丈夫APTT、FⅪ∶C和FⅪ∶Ag均正常。测序结果显示先证者 F11基因存在第10外显子c.1103G>A(p.Gly350Glu)杂合错义变异和第13外显子c.1556G>A(p.Trp501stop)杂合错义变异。先证者父亲和女儿携带p.Gly350Glu杂合错义变异;母亲和儿子携带p.Trp501stop杂合无义变异。保守性分析表明Gly350和Trp501在同源物种间高度保守。MutationTaster在线生物信息学软件对两个变异的预测结果均为"disease causing",表明变异有害。蛋白模型分析表明,p.Gly350Glu变异影响了蛋白质的结构及稳定性。 结论:p.Gly350Glu和p.Trp501stop复合杂合变异可能是该家系遗传性FⅪ缺陷症的分子发病机制。
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编辑人员丨1周前
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凝血因子Ⅻ缺乏症患者 F12基因的变异分析及分子机制探讨
编辑人员丨1周前
目的:对20例凝血因子Ⅻ(FⅫ)缺乏症患者进行 F12基因的测序分析并探讨其分子机制。 方法:选择2020年7月至2022年1月期间就诊于山西医科大学第二医院门诊部的20例FⅫ缺乏症患者作为研究对象。采用一期法检测其凝血因子Ⅷ(FⅧ:C)、Ⅸ(FⅨ:C)、Ⅺ(FⅪ:C)和Ⅻ(FⅫ:C)的活性。用Sanger测序对其 F12基因的14个外显子以及5′和3′非翻译区进行分析,确定其变异位点。用生物信息学软件预测变异的致病性、分析氨基酸的保守性并模拟变异蛋白的模型。 结果:20例患者的FⅫ:C介于0.07% ~ 20.10%之间,远低于正常参考值,其他凝血指标则均未见异常。Sanger测序共发现10人携带 F12基因的变异,具体包括4例错义变异[c.820C>T(p.Arg274Cys)、c.1561G>A(p.Glu521Lys)、c.181T>C(p.Cys61Arg)和c.566.G>C(p.Cys189Ser)],4例缺失变异c.303_304delCA(p.His101GlnfsX36),1例插入变异c.1093_1094insC(p.Lys365GlnfsX69)以及1例无义变异c.1763C>A(p.Ser588*)。其余10人仅检测出46C/T变异。其中,c.820C>T(p.Arg274Cys)杂合错义变异以及c.1763C>A(p.Ser588*)纯合无义变异未见临床遗传变异数据库和人类基因突变数据库收录。生物信息学分析提示,p.Arg274Cys与p.Ser588*均为致病变异,相关的氨基酸位点在不同物种中高度保守。蛋白预测模型提示,p.Arg274Cys破坏了原有氢键作用力,同时侧链变短,可影响FⅫ蛋白二级结构的稳定性,使关键的结构域发生变化。p.Ser588*导致FⅫ蛋白C端截短,改变了蛋白质结构的空间构象,可能影响丝氨酸蛋白酶的切割位点,导致FⅫ:C极度降低。 结论:在一期法检出的FⅫ:C偏低的患者中,50%携带 F12基因的变异,其中c.820C>T错义变异和c.1763C>A无义变异是导致凝血因子Ⅻ减低的新的变异。
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编辑人员丨1周前
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临床与实验室联动以提高罕见出血疾病的诊治效能
编辑人员丨1周前
罕见出血疾病(RBD)是指一种或多种凝血因子缺陷引起的单基因遗传性疾病,包括纤维蛋白原(Fg)、凝血酶原、凝血因子Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ、Ⅺ和Ⅷ的缺陷等。由于RBD极低的流行率以及由此导致的随机对照研究的缺乏,其精准的诊断治疗给临床医生带来极大的挑战。面对其临床表型和实验室特点的异质性,更需要加强临床与实验室的沟通合作,实现综合管理。
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编辑人员丨1周前
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十例遗传性凝血因子Ⅺ缺陷症患者的临床特征与基因突变分析
编辑人员丨1周前
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编辑人员丨1周前
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F11基因复合杂合变异导致遗传性凝血因子Ⅺ缺陷症一个家系的分析
编辑人员丨1周前
目的:探讨1个 F11基因新变异导致复合杂合性遗传性凝血因子Ⅺ(FⅪ)缺陷症家系的分子致病机制。 方法:选取2020年11月30日因"尿路结石"就诊于温州医科大学附属第一医院的1例遗传性凝血因子Ⅺ缺陷症男性先证者及其家系成员(3代7人)作为研究对象,收集先证者的临床资料,检测先证者及其家系成员的相关凝血指标。提取外周血基因组DNA进行PCR扩增,用DNA直接测序法分析先证者 F11基因的全部外显子、侧翼序列、5′和3′端非翻译区序列及家系成员相应的变异位点区域。用生物信息学软件分析氨基酸变异位点的保守性,分析变异对蛋白质功能的影响。根据美国医学遗传学与基因组学学会(ACMG)相关变异评级指南对变异位点进行评级。 结果:先证者为36岁男性,其活化部分凝血活酶时间(APTT)为89.2 s,明显延长,FⅪ活性(FⅪ:C)和FⅪ抗原(FⅪ:Ag)分别为2.0%和3.5%,均极度降低。基因测序发现先证者和其姐姐的 F11基因第7外显子存在父源c.689G>T(p.Cys230Phe)杂合错义变异,第13外显子存在母源c.1556G>A(p.Trp519*)杂合无义变异。保守性分析结果表明Cys230呈高度保守。c.1556G>A(p.Trp519*)为已报道的致病性变异。依据ACMG变异评级指南,c.689G>T评级为可能致病变异(PM2_Supporting+PM5+PP1+PP3+PP4)。 结论:F11基因第7外显子c.689G>T杂合错义变异及第13外显子c.1556G>A杂合无义变异考虑是该FⅪ缺陷症家系的致病原因。
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编辑人员丨1周前
