获得性凝血因子缺乏症是一组由于各种原因导致患者血浆中凝血因子活性下降引起的获得性出血性疾病，包括获得性凝血因子Ⅰ（FⅠ）（纤维蛋白原）、FⅡ（凝血酶原）、FⅤ、FⅦ、FⅧ、FⅨ、FⅩ、FⅪ、FⅫ、FⅩⅢ和血管性血友病因子（vWF）缺乏。其发病机制主要包括凝血因子合成减少（如肝脏疾病、维生素K缺乏等）、消耗或破坏增多[如弥漫性血管内凝血（DIC）]及产生抗凝血因子抗体（自身免疫性疾病、恶性肿瘤等）等 [1]。其中，由患者体内产生抗凝血因子抗体引起的获得性凝血因子缺乏症较为罕见，且临床表现异质性较大，目前对其诊断及治疗较为复杂。本文从发病机制、临床特点、诊断及治疗等方面对由抗凝血因子抗体引起的获得性凝血因子缺乏症进行综述。

抗凝药物是血栓性疾病的治疗方法之一，但现有抗凝方案的出血风险是危及患者预后的重要因素之一。在重症监护病房（ICU）中，患者通常需要器官支持，因此不可避免地会在血管中置入人工材料，进而需要抗凝治疗，以免发生血栓，使器官支持无法进行，但这类患者往往出血风险更大。1953年发现的丙型血友病是一种先天性凝血因子Ⅺ（FⅪ）缺乏症，将人们的视角聚焦于内源性凝血途径，即接触途径。当人工材料表面与FⅫ接触后，FⅫ被激活，继而激活FⅪ，开启接触途径的"凝血瀑布反应"。目前已知的接触途径抑制剂主要包括FⅫ抑制剂与FⅪ抑制剂两类药物，可以阻断这一过程。本文针对FⅫ与FⅪ在接触途径激活中的作用进行综述，旨在阐明其在血栓形成中所扮演的角色；并通过列举研发相对成熟的药物及其适应证，使临床医生熟悉这一新型抗凝药物。

目的:对20例凝血因子Ⅻ(FⅫ)缺乏症患者进行 F12基因的测序分析并探讨其分子机制。 方法:选择2020年7月至2022年1月期间就诊于山西医科大学第二医院门诊部的20例FⅫ缺乏症患者作为研究对象。采用一期法检测其凝血因子Ⅷ(FⅧ：C)、Ⅸ(FⅨ：C)、Ⅺ(FⅪ：C)和Ⅻ(FⅫ：C)的活性。用Sanger测序对其 F12基因的14个外显子以及5′和3′非翻译区进行分析，确定其变异位点。用生物信息学软件预测变异的致病性、分析氨基酸的保守性并模拟变异蛋白的模型。 结果:20例患者的FⅫ：C介于0.07% ~ 20.10%之间，远低于正常参考值，其他凝血指标则均未见异常。Sanger测序共发现10人携带 F12基因的变异，具体包括4例错义变异[c.820C>T(p.Arg274Cys)、c.1561G>A(p.Glu521Lys)、c.181T>C(p.Cys61Arg)和c.566.G>C(p.Cys189Ser)]，4例缺失变异c.303_304delCA(p.His101GlnfsX36)，1例插入变异c.1093_1094insC(p.Lys365GlnfsX69)以及1例无义变异c.1763C>A(p.Ser588*)。其余10人仅检测出46C/T变异。其中，c.820C>T(p.Arg274Cys)杂合错义变异以及c.1763C>A(p.Ser588*)纯合无义变异未见临床遗传变异数据库和人类基因突变数据库收录。生物信息学分析提示，p.Arg274Cys与p.Ser588*均为致病变异，相关的氨基酸位点在不同物种中高度保守。蛋白预测模型提示，p.Arg274Cys破坏了原有氢键作用力，同时侧链变短，可影响FⅫ蛋白二级结构的稳定性，使关键的结构域发生变化。p.Ser588*导致FⅫ蛋白C端截短，改变了蛋白质结构的空间构象，可能影响丝氨酸蛋白酶的切割位点，导致FⅫ：C极度降低。 结论:在一期法检出的FⅫ：C偏低的患者中，50%携带 F12基因的变异，其中c.820C>T错义变异和c.1763C>A无义变异是导致凝血因子Ⅻ减低的新的变异。

目的:探讨1个凝血因子Ⅺ（FⅪ）基因新突变致遗传性FⅪ缺陷症家系临床出血的分子机制。方法:选取2023年2月23日因“腺样体肥大”就诊于山西医科大学附属运城市中心医院的1例遗传性凝血因子Ⅺ缺陷症男性先证者及其家系成员（3代5人）作为研究对象。收集先证者及家系成员的临床资料；检测所有成员相关凝血指标；选取凝血指标异常［活化部分凝血活酶时间（APTT）延长，凝血酶时间（PT）与纤维蛋白原（Fib）正常］者进行APTT纠正实验；选取纠正后罗斯纳指数（RI）小于10%者用一步法检测FⅪ活性（FⅪ：C）、用ELISA法检测FⅪ抗原（FⅪ：Ag）、用Illumina 测序法测定全外显子序列。根据美国医学遗传学与基因组学学会（ACMG）相关变异评级指南对新突变位点进行评级，用生物信息学软件预测新突变对蛋白质结构及功能的影响。结果:先证者及其父亲、女儿的APTT均延长且RI小于10%；进一步检测发现3人FⅪ：C与FⅪ：Ag均降低；Illumina测序发现3人FⅪ第11号外显子存在c.1223dupC（P.Ser409Leufs*32）新的移码突变，先证者父亲FⅪ第11号外显子还存在c.G1253T（p.Gly418Val）错义突变；ACMG对新突变的评级为：致病性变异，c.G1253T为已报道的可能致病变异。结论:FⅪ第11号外显子c.1223dupC（P.Ser409Leufs*32）杂合移码突变可能为该家系致病的主要分子机制。

目的:对1个遗传性凝血因子Ⅻ(FⅫ)缺陷症家系进行实验室表型和基因变异分析，初步探讨其分子发病机制。方法:选取2021年7月17日因"慢性胃炎"就诊于宁波市第二医院的1例遗传性FⅫ缺陷症男性先证者及其家系成员(共3代7人)作为研究对象。检测先证者及其家系成员凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血活酶时间(APTT)、凝血因子Ⅷ活性(FⅧ：C)、凝血因子Ⅸ活性(FⅨ：C)、凝血因子Ⅺ活性(FⅪ：C)、FⅫ活性(FⅫ：C)和FⅫ抗原(FⅫ：Ag)等指标以明确诊断。采用DNA直接测序分析 F12基因的所有外显子、侧翼、5′和3′非翻译区及家系成员相应的变异位点区域，用克隆测序进一步证实所发生的变异。用生物信息学软件分析变异对蛋白功能的影响。 结果:先证者为47岁男性，APTT为180.0 s，明显延长，FⅫ：C和FⅫ：Ag均<1.0%，极度降低。先证者父亲、母亲、弟弟、大儿子及小儿子FⅫ：C和FⅫ：Ag均有不同程度降低。基因分析显示先证者 F12基因第10外显子存在c.1092_1093insC(p.Lys365Glnfs*69)杂合插入变异及第14外显子存在c.1792_1796delGTCTA(p.Val579Hisfs*32)杂合缺失变异，c.1092_1093insC为已报道的致病性变异。其母亲和大儿子携带c.1092_1093insC杂合插入变异，父亲、弟弟和小儿子携带c.1792_1796delGTCTA杂合缺失变异。第1外显子启动子区46C/T多态性分析显示先证者、大儿子和小儿子为46T/T型，其余人均为46C/T型。生物信息学软件分析第579位氨基酸残基为高度保守的位点，变异后增加了一个苯环及周围氨基酸的氢键发生了改变。根据美国医学遗传学与基因组学学会相关遗传变异分类标准和指南，c.1792_1796delGTCTA变异评级为致病性变异(PVS1＋PM2_Supporting＋PM4)。 结论:F12基因母源的c.1092_1093insC(p.Lys365Glnfs*69)杂合插入变异及父源的c.1792_1796delGTCTA(p.Val579Hisfs*32)杂合缺失变异可能是该家系FⅫ水平降低的原因。上述发现丰富了FⅫ缺乏症的基因-表型谱。

目的:对两例凝血因子Ⅺ(coagulation factor Ⅺ，FⅪ)缺乏症患者进行基因检测及突变分析，探讨其分子发病机制。方法:检测两例患者凝血功能及凝血因子水平明确临床表型，用PCR法扩增其 F11片段并送检测序，筛选突变位点。应用生物信息学软件研究突变对FⅪ蛋白结构和功能的影响。 结果:例1活化部分凝血活酶时间(activated partial thromboplastin time, APTT) 88.1 s、FⅪ活性(FⅪ activity，FⅪ：C)1.1%，例2 APTT 107.1s、FⅪ：C 3.8%，两例患者均确诊为FⅪ缺乏症。例1经TA质粒克隆测序发现 F11基因存在复合杂合变异g.1305-1G>A和g.1325delT，且位于不同的DNA单链上。例2 PCR扩增产物直接测序发现存在复合杂合错义突变g.1124A>G和g.1550C>G。通过生物信息学软件分析发现突变基因对FⅪ蛋白质的结构和功能的异常产生较大影响。 结论:本研究中发现的 F11基因g.1305-1G>A与g.1325delT复合杂合变异和g.1124A>G与g.1550C>G复合杂合错义突变，可能分别是两例FⅪ缺乏患者的分子发病机制。

目的:分析遗传性凝血因子Ⅺ（FⅪ）缺乏症的临床表现、实验室检查、治疗及转归。方法:对2006年9月至2020年10月就诊于中国医学科学院血液病医院的80例遗传性FⅪ缺乏症患者进行回顾性分析。结果:80例患者中，男33例（41.3%），女47例（58.8%），中位年龄32（2~66）岁。28例（35.0%）存在出血事件，其中自发性出血11例（13.8%），皮肤磕碰后瘀斑或出血9例（11.3%），手术后出血9例（11.3%），女性患者月经过多11例（23.4%），阴道分娩后出血1例（2.1%）。实验室检查表现为活化部分凝血活酶时间（APTT）延长、凝血酶原时间（PT）正常、FⅪ活性（FⅪ∶C）减低。9例（11.3%）患者接受F11基因检测，共检测到11种突变。27例（33.8%）患者接受新鲜冰冻血浆（FFP）治疗，15例（18.8%）手术前预防性输注患者均未发生术中、术后出血。结论:多数遗传性FⅪ缺乏症患者无出血症状或症状轻微，FⅪ∶C与出血严重程度之间缺乏相关性，FⅪ∶C与F11基因纯合或杂合突变类型具有较好的一致性。预防性输注FFP可有效降低手术出血风险。

目的:对1个遗传性凝血因子Ⅺ（FⅪ）缺陷症家系新发现的基因突变进行分子致病机制研究。方法:先证者因“肝内胆管结石”于2021年9月就诊于温州医科大学附属第一医院，患者平素无自发性出血症状。收集该先证者及其家系成员（共3代10人）的临床资料和血液样本，采用一期凝固法检测血浆活化部分凝血活酶时间（APTT）和FⅪ活性（FⅪ：C），酶联免疫吸附实验（ELISA）检测FⅪ抗原（FⅪ：Ag）；采用DNA直接测序法对F11基因进行分析。运用生物信息学软件辅助分析突变对蛋白结构和功能的影响。构建野生型和突变型FⅪ蛋白表达载体，瞬时转染HEK293T细胞；提取阳性转染细胞内的总RNA，将RNA逆转录为cDNA，通过实时荧光定量PCR法（qRT-PCR）检测转染细胞内F11基因的mRNA表达水平；采用ELISA法和蛋白免疫印迹实验分别检测转染细胞裂解液及培养上清液中FⅪ：Ag含量和FⅪ蛋白表达量。结果:先证者APTT为107.9 s（参考范围29.0~43.0 s），FⅪ：C和FⅪ：Ag明显下降，分别为2%（参考范围84%~122%）和5%（参考范围76%~127%）。基因分析显示先证者F11基因第6号外显子存在c.536C>T（p.Thr161Met）杂合错义突变及第13号外显子存在c.1556G>A（p.Trp501Ter）杂合无义突变。生物信息学分析显示，在5种不同物种组成的矩阵中FⅪ蛋白161位点氨基酸均为苏氨酸（Thr），表明Thr161位点在不同物种同源基因间高度保守，p.Thr161Met杂合突变会影响FⅪ蛋白局部分子间结构稳定性。p.Thr161Met突变对F11基因转录水平没有影响，但突变导致FⅪ：Ag含量和FⅪ蛋白表达量在细胞培养上清液中明显低于野生型表达载体，在细胞裂解液中高于野生型表达载体，即p.Thr161Met突变导致FⅪ蛋白分泌障碍。结论:p.Thr161Met杂合错义突变和p.Trp501Ter杂合无义突变与该家系FⅪ水平降低有关。p.Thr161Met杂合错义突变不影响FⅪ蛋白的合成，可能导致分泌障碍。

目的:探讨遗传性凝血因子FⅪ缺乏症患者的基因突变、临床特点，以及诊断与治疗方法。方法:选择2020年8月10日及2020年10月30日，四川大学华西医院血液科收治的2例遗传性FⅪ缺乏症患者为研究对象。按照就诊时间顺序，将2例患者分别编号为患者1和2。根据2例患者的凝血功能指标检查，以及 F11基因测序结果等，对患者进行诊断；根据其临床出血症状和程度，给予临床观察或者对症治疗。通过对人类基因突变数据库(HGMD)，单核苷酸多态性数据库(dbSNP)及PubMed数据库进行检索，确认基因测序分析检出基因突变是否为新发现基因突变。采用Mutation Taster、Polyphen-2及PROVEAN在线软件，对新发现的错义突变位点进行致病性预测。对患者的随访截至2021年2月28日。采用回顾性分析方法，对2例患者的临床表现与诊治过程进行分析。检索中国知网数据库、万方数据服务知识平台、PubMed数据库中与本研究患者 F11基因突变相同或者相似的病例报道文献。文献检索时间为数据库建库至2021年2月28日。总结与本研究遗传性FⅪ缺乏症患者相关的基因突变类型及出血表现。本研究符合2013年修订的《世界医学协会赫尔辛基宣言》要求，并且获得患者知情同意，与患者签订临床研究知情同意书。 结果:①病史采集：患者1，男性，24岁，因"左大腿软组织外伤后血肿，术前检查发现凝血功能异常"就诊。患者自诉无明显不适。患者2，女性，32岁，因"孕前体检发现活化部分凝血活酶时间(APTT)延长"就诊。患者诉平素偶有皮肤淤斑。②实验室检查结果：患者1的APTT、凝血酶原时间(PT)、FⅪ活性(FⅪ∶C)分别为97.9 s、11.9 s、0.6%；患者2的上述3项指标分别为95.4 s、12.5 s和1.2%。③基因测序：患者1伴 F11基因复合杂合突变，包括杂合错义突变c.149G>T(p.Cys50Phe)与杂合无义突变c．1204C>T(p.Gln402Ter)；患者2伴 F11基因纯合缺失突变c.1058delA(p.Asn353ThrfsTer18)。④ F11基因错义突变c.149G>T(p.Cys50Phe)及缺失突变c.1058delA(p.Asn353ThrfsTer18)均为新突变，并且具有致病性。⑤治疗及随访结果：2例患者均仅接受临床观察，截至随访结束，患者一般情况良好。⑥文献复习结果：筛选出的6篇相关文献报道的10例该病患者中，发生 F11基因杂合无义突变c.1204C>T(p.Gln402Ter)及该突变相邻位置无义突变c.1202C>T(p.Trp401Ter)、错义突变c．149G>T(p.Cys50Phe)邻近位置的错义突变致病者分别为1、3、6例。 结论:本研究发现遗传性FⅪ缺乏症患者2种 F11基因新突变，包括错义突变c.149G>T(p.Cys50Phe)及缺失突变c．1058delA(p.Asn353ThrfsTer18)，均导致患者FⅪ活性降低。

为提高对浆细胞疾病相关凝血功能障碍的认识,对4例以凝血功能障碍起病的浆细胞疾病的临床特征、实验室检查、诊治经过及转归进行分析,并复习相关文献.4例患者均有出血表现,通过检测凝血功能、凝血因子、抑制物水平、M蛋白及骨髓,患者诊断为浆细胞疾病导致的获得性凝血功能障碍.例1中年男性,诊断为原发性轻链型淀粉样变性、获得性凝血因子Ⅹ缺乏症,予硼替佐米、环磷酰胺、地塞米松(VCD)方案化疗,联合自体造血干细胞移植后缓解.例2青年男性,诊断为多发性骨髓瘤、获得性血管性血友病综合征,予硼替佐米、来那度胺、地塞米松(VRD)化疗,序贯二次自体造血干细胞移植术,随访患者无出血症状,原发疾病进展.例3老年男性,诊断为意义未明的单克隆免疫球蛋白血症、获得性凝血因子Ⅺ缺乏症,予硼替佐米治疗后好转.例4中年男性,诊断为具有肾脏意义的单克隆免疫球蛋白病、获得性血友病A,予凝血酶原复合物治疗后血尿好转,强的松清除抑制物未见改善,以VCD方案治疗后缓解.浆细胞疾病部分病人以出血症状起病,表现为凝血功能障碍,诊断依赖病史和实验室检查,治疗以止血、治疗原发病为主.