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迟发性运动障碍(tardive dyskesia, TD)是一种长期服用抗精神病药物所引起的严重药物副反应,其主要临床症状以口-舌-咽三联征以及躯干肌张力增高和躯体的舞蹈样动作为主.虽然很多研究显示第二代抗精神病药物的使用可以显著降低TD 的发病风险,但是美国的 CATIE 研究的结局不支持此结论[1].TD 临床发病率依然较高,显著影响精神分裂症患者的预后与转归.2017年美国FDA 批准了首个适应证为TD 的新药戊苯那嗪(valbenazine).该药是一种单胺类囊泡转运体2(vesicular monoamine trans-porter 2, VMAT2)抑制剂,此类药物在以TD 为代表的锥体外系反应和以亨廷顿病(Huntingtonˊs disease, HD)兴奋性运动障碍的治疗中有着良好的前景[2].本文针对VMAT2抑制剂治疗TD的作用机制与临床研究进展综述如下.

目的:通过球旁注射单胺囊泡转运体2(VMAT2)非竞争性抑制剂丁苯那嗪(TBZ)探讨胞外多巴胺水平下调对三色豚鼠屈光发育以及近视的影响.方法:实验研究.152只正常3周龄豚鼠,随机分为正常视觉环境(NV)组和形觉剥夺(FD,右眼单眼剥夺)组.NV组又随机分为空白对照组(NC,n=18),溶剂对照组[注射二甲基亚枫(DMSO),NV+DMSO,n=18)],低剂量TBZ组(NV+30 ng,n=22),高剂量TBZ组(NV+300 ng,n=20).FD组又随机分成单纯FD组(FD,n=17),FD+溶剂对照组(FD+DMSO, n=18),FD+低剂量TBZ组(FD+30 ng,n=21),FD+高剂量TBZ组(FD+300 ng,n=18).溶剂注射组和TBZ给药组每天右眼球旁注射0.1%DMSO或者相应剂量TBZ 100 μl.实验前、实验后2周和4周分别检测屈光度和眼轴相关参数.实验4周后采用过量10%水合氯醛处死豚鼠,免疫荧光染色检测多巴胺受体下游信号分子p-CREB的变化.数据采用独立样本t检验、单因素方差分析进行分析.结果:在正常视觉环境下,TBZ注射2周可诱导豚鼠产生近视,NV+DMSO、NV+30 ng和NV+300 ng组双眼屈光度差值(右眼-左眼)分别为(0.04±0.31)D(、-0.90±0.84)D和(-0.75±0.66)D(F=11.133,P ＜ 0.001),同时伴玻璃体腔深度加深,3组双眼玻璃体腔深度差值分别为(-0.01±0.03)mm(、0.02±0.03)mm和(0.02±0.04)mm(F=6.001,P=0.004).注射TBZ 4周豚鼠的近视量没有进一步加深,3组豚鼠双眼屈光度的差值分别为(-0.06±0.41)D、(-1.14±1.61)D和(-0.84±1.41)D(F=3.569, P=0.035).正常屈光发育的豚鼠注射TBZ 4周后,神经节细胞层和内核层的p-CREB表达下调(t=4.825,P=0.003;t=8.109,P＜0.001).TBZ注射对FD豚鼠2周和4周时的屈光和眼轴都没有影响.结论:通过TBZ抑制单胺囊泡转运体功能可诱导正常豚鼠出现近视,但对形觉剥夺性近视没有显著影响.单胺囊泡转运体功能受抑制可能通过使单胺类递质的释放减少,引起相应递质,特别是多巴胺水平的降低进而诱导出近视.

多巴胺受体阻滞剂通常会诱发迟发性运动障碍,囊泡单胺转运体2 (VMAT2)可调节多巴胺从细胞浆摄入囊泡,降低胞浆内的多巴胺含量.valbenazine为一种由Neurocrine公司研发的选择VMAT2抑制剂,已在美国批准用于治疗成人迟发性运动障碍.本文从药物的作用机制、药动学、临床疗效及安全性等方面介绍了valbenazine.

戊苯那嗪是一种新型、高选择性囊泡单胺转运体2抑制剂,2017年4月被美国食品和药物管理局批准用于治疗成人迟发性运动障碍.在为期6周的短期治疗和持续48周的长期治疗临床试验中,戊苯那嗪均显示出对迟发性运动障碍良好的治疗效果,其常见的不良反应有嗜睡和头痛等.

迟发性运动障碍(tardive dyskinesia,TD)是与长期服用多巴胺受体阻滞剂相关的一种异常不自主运动,可累及面颈部,引起伸舌、咀嚼、噘嘴、歪颌或转颈,也可累及四肢和躯干,表现为舞蹈样动作.临床上最常见的病因为抗精神病药物(antipsychotic drug,APD)的使用.与TD相关的危险因素包括APD的种类、用药剂量和时间、年龄和性别,遗传因素也发挥一定作用.目前研究较多的TD相关基因为CYP2D6、DRD2、DRD3、HTR2A、HTR2C、VMAT2、MnSOD、HSPG2.TD的发病机制尚不明确,主要有多巴胺受体超敏学说、氧化应激学说和突触可塑性失调学说.临床上治疗TD较为困难,预防至关重要.本文就TD的临床诊治进展进行综述,以进一步加深医务人员对该疾病的认识.