目的:探讨帕金森病(PD)患者非运动症状(NMSs)和纹状体部位的囊泡单胺转运蛋白2(VMAT2)密度之间的相关性。方法:2018年12月至2019年12月从中山大学附属第一医院共前瞻性招募29名健康受试者[男16名，女13名，年龄(48.8±14.2)岁]和67例PD患者，PD患者包括31例改良Hoehn-Yahr(mH-Y)Ⅱ期患者[男16例，女15例，年龄(53.4±8.5岁)]、36例mH-Y Ⅲ期患者[男19例，女17例，年龄(63.1±8.2岁)]。所有受试者均行 18F-氟丙基-(＋)-二氢丁苯那嗪[ 18F-FP-(＋)-DTBZ ， 18F-AV133]PET/CT检查，以枕叶皮质为参照区，测定纹状体各亚区的特异性摄取比值(SURs)。PD患者的NMSs通过临床量表进行评估。组间参数比较采用两独立样本 t检验、单因素方差分析(最小显著差异 t检验)，最后通过Pearson相关分析和多元逐步回归分析来评估纹状体SURs与临床NMSs之间的相关性。 结果:NMSs统计结果发现，改良mH-Y Ⅱ、Ⅲ期PD患者之间抑郁[(3.51±1.34)与(11.36±3.87)分]、焦虑[(2.35±1.45)与(6.00±3.32)分]、睡眠障碍(132.90±12.26)与(110.34±19.69)分]及生活质量[(7.58±3.37)与(24.01±10.15)分]评分差异有统计学意义( t值：-10.573~5.439，均 P<0.05)，但2组间认知评分差异无统计学意义( t＝1.067， P>0.05)。健康受试者纹状体SURs为1.28±0.22，mH-Y Ⅱ期与Ⅲ期患者纹状体SURs分别为0.65±0.16和0.31±0.14，3组间差异有统计学意义( F＝83.11， P<0.05)，mH-Y Ⅱ期与Ⅲ期两两比较差异也有统计学意义( t＝9.116， P<0.05)。除认知评分外，PD患者NMSs其余评分均与纹状体SURs相关( r值：-0.647~-0.426，均 P<0.05)。回归分析结果表明，总纹状体SURs是预测帕金森病睡眠量表(PDSS)及PD非运动症状量表(NMSS)评分的最佳变量( R2值：0.234、0.378，均 P<0.001)，对侧尾状核SURs是预测汉密尔顿抑郁评定量表(HAMD)评分( R2＝0.402， P<0.001)的最佳变量，对侧壳核的SURs是预测汉密尔顿焦虑评定量表(HAMA)评分( R2＝0.204， P<0.001)的最佳变量。 结论:PD患者纹状体VMAT2减少与NMSs之间具有相关性，提示多巴胺供应减少可能在PD发展过程中发挥了重要作用。

目的:研究健脾止动汤对Tourette综合征(Tourette syndrome，TS)模型大鼠自主活动及纹状体内多巴胺(dopamine，DA)突触囊泡蛋白表达的影响。方法:4周龄雄性SD大鼠，采用亚氨基二丙腈腹腔注射法建立TS模型；将造模成功的30只大鼠按照随机数字表法分为模型组、中药组、泰必利组，每组10只，另取体质量相匹配的10只大鼠作为对照组。中药组、泰必利组大鼠分别给予健脾止动汤(1.6 g/100 g)和硫酸泰必利混悬液(2.1 mg/100 g)灌胃干预，对照组和模型组大鼠给予等体积0.9%氯化钠溶液灌胃，1次/d，持续4周。采用自主活动程控仪监测大鼠的自主活动次数，采用ELISA法检测大鼠纹状体DA水平，Western blot技术检测纹状体多巴胺转运蛋白(dopamine transporter，DAT)、Ⅱ型囊泡单胺转运体(vesicular monoamine transporter-2，VMAT2)以及α突触核蛋白(α-synuclein，α-syn)的蛋白表达水平。采用SPSS 25.0软件进行统计分析，多组间比较采用单因素方差分析、非参数检验和重复测量方差分析。结果:4组大鼠自主活动次数比较，时间和组别的交互作用显著( F＝184.354， P<0.001)。灌胃1～4周，模型组大鼠的自主活动次数均高于对照组(均 P<0.05)，中药组和泰必利组大鼠自主活动次数均低于模型组(均 P<0.05)，且中药组和泰必利组在灌胃1～4周的自主活动次数均较造模后减少(均 P<0.05)。Western blot结果显示，4组大鼠纹状体的α-syn( H＝29.098)、DAT( F＝54.632)及VMAT2( H＝18.982)蛋白相对表达量均差异有统计学意义(均 P<0.001)。中药组和泰必利组大鼠α-syn蛋白表达水平均低于模型组[0.39(0.36，0.51)，0.39(0.36，0.50)，0.62(0.50，0.70)](均 P<0.05)；中药组DAT蛋白表达水平高于模型组且低于泰必利组[(0.37±0.06)，(0.26±0.07)，(0.49±0.09)](均 P<0.05)，VMAT2蛋白表达水平与模型组比较差异无统计学意义( P>0.05)。ELISA结果显示，4组大鼠纹状体DA水平差异有统计学意义( F＝75.370， P<0.001)。模型组DA水平高于对照组[(7.65±0.72)ng/L，(3.71±0.59)ng/L； P<0.05]；中药组[(3.92±0.81)ng/L]、泰必利组[(4.40±0.53)ng/L]的DA水平低于模型组(均 P<0.05)，中药组和泰必利组DA水平差异无统计学意义( P>0.05)。 结论:健脾止动汤可改善TS模型大鼠的抽动症状，其机制可能与抑制α-syn过度释放、提高DAT及VMAT2表达、改善DA突触囊泡循环，从而降低大脑突触间隙内的DA水平有关。

目的:通过 18F-FDG脑代谢联合 18F-9-氟丙基-(＋)-二氢丁苯那嗪[FP-(＋)-DTBZ，简称DTBZ]脑囊泡单胺转运蛋白2(VMAT2)PET/CT显像研究伴或不伴快速眼动睡眠期行为障碍(RBD)的帕金森病(PD)患者显像的特点，分析其对此类PD的应用价值。 方法:前瞻性收集2022年7月至2023年6月于郑州大学第一附属医院行 18F-FDG、 18F-DTBZ PET/CT显像且经临床确诊的原发性PD患者50例，其中伴RBD的PD患者18例[PD-RBD(＋)组；男16例、女2例，年龄(59.2±9.3)岁]，不伴RBD的PD患者32例[PD-RBD(－)组；男16例、女16例，年龄(57.7±10.2)岁]，同时纳入与PD患者年龄匹配的健康对照者10名[男5名、女5名，年龄(60.3±9.6)岁]。以枕叶皮质为参考脑区，获得双侧纹状体、尾状核、前壳核、后壳核、伏隔核、黑质等脑区的 18F-DTBZ特定摄取值比(SUR)，纹状体前-后摄取梯度与其他半定量指标。采用单因素方差[最小显著差异(LSD)- t检验]、Kruskal-Wallis秩和检验(Bonferroni法校正)、两独立样本 t检验及Mann-Whitney U检验分析数据；采用Pearson相关或Spearman秩相关行相关性分析；另行ROC曲线分析；应用统计参数图(SPM)比较伴或不伴RBD的PD患者全脑葡萄糖代谢差异。 结果:与PD-RBD(－)组相比，PD-RBD(＋)组简易精神状态检查量表(MMSE)评分、PD睡眠量表(PDSS)评分均明显降低( z值：－3.12、－3.08，均 P<0.01)，其肢体症状重侧的对侧纹状体前-后摄取梯度也明显降低( t＝－2.73， P＝0.009)，SPM分析显示其对侧前额叶葡萄糖代谢升高( t值：3.11～3.57，均 P<0.001)。2组在双侧纹状体、尾状核、前壳核、后壳核、伏隔核、黑质的SUR均明显低于健康对照组( F值：6.24～147.61， H值：8.66～24.43，均 P<0.05；事后检验：LSD- t检验及Bonferroni法校正，均 P<0.01)。在PD-RBD(－)组中，对侧纹状体前-后摄取梯度与统一PD评分量表(UPDRS)评分及改良Hoehn-Yahr (mH-Y)分期呈负相关( r＝－0.35， P＝0.048； rs＝－0.39， P＝0.026)；ROC曲线分析显示以对侧纹状体前-后摄取梯度鉴别PD-RBD(＋)和PD-RBD(－)时的AUC为0.706(95% CI：0.562～0.851， P＝0.016)，灵敏度和特异性分别为59.4%(19/32)、16/18。 结论:PD-RBD(＋)组患者的对侧纹状体VMAT2前-后摄取梯度降低更明显，且2组脑代谢存在差异，提示伴与不伴RBD的PD患者可能存在不同的神经病理改变和不同的病理生理机制， 18F-DTBZ PET/CT显像可为疾病亚型的鉴别诊断提供影像学依据。

目的 探究缩短氘代-氟[18F]丙那嗪(18F-D6-AV133)PET/CT采集时间对图像质量及帕金森病诊断效能的影响,减少长时间显像造成的运动伪影.资料与方法 回顾性选取2021年10月—2022年6月广州医科大学附属第一医院帕金森病患者27例与健康对照者24例,受试者注射示踪剂 18F-D6-AV133(371.04±16.30)MBq,60 min后进行图像采集,时长10 min.应用CT衰减校正重建为采集时间3、5、7、10 min的4组图像,对所得PET图像进行半定量分析,计算纹状体相对枕叶的标准化摄取值比值(SUVR),2位医师分别对不同组图像进行定性分析.比较不同采集时间SUVR、视觉评分的差异,使用受试者工作特征曲线分析获得SUVR最佳临界值.结果 2位医师图像质量视觉分析一致性较强(ICC=0.853,P<0.001),采集时间为5 min的图像能达到临床工作中普遍的质量水平,占78.4%(40/51).图像质量半定量结果显示,采集时间5 min和10 min所得SUVR与诊断效能差异无统计学意义(Z=1.821,P=0.069),且两组最佳临界值一致,均为3,即适当缩短采集时间对帕金森病诊断结果无影响.结论 随着技术设备的发展进步,PET图像质量逐步提高,扫描时间逐渐缩短,可以将 18F-D6-AV133采集时间从常规的10 min缩短为5 min.

目的:利用囊泡膜谷氨酸转运体2(VGluT2)-ires-cre、谷氨酸脱羧酶2(GAD2)-ires-cre和羟色胺转运体(Sert)-ires-cre小鼠结合重组狂犬病毒介导的逆行跨单级突触追踪技术,研究未定带(ZI)和中脑导水管周围灰质腹外侧区(vlPAG)内特异性神经元之间的纤维联系.方法:首先将辅助病毒注入转基因小鼠右侧vlPAG内,两周过后将重组狂犬病毒(RV)注入相同区域.一周后,在激光共聚焦显微镜下观察RV标记的突触前神经元在ZI内的分布.结果:将RV注入vlPAG后,在VGluT2-ires-cre小鼠ZI的吻尾方向上均可观察到逆标的突触前神经元分布;GAD2-ires-cre小鼠逆标神经元只见于ZI吻侧部,但Sert-ires-cre小鼠ZI内少见RV逆行标记的突触前神经元.结论:ZI神经元发出投射至vlPAG,作用于其中的谷氨酸能神经元或GABA能神经元,该通路可能参与了疼痛或恐惧样行为的调控.

目的 研究5-羟色胺转运体(5-HTT)敲除对小鼠大脑皮层谷氨酸(Glu)能和γ-氨基丁酸(GABA)能系统的影响,为探索抑郁发生发展提供科学依据.方法 根据基因分型将5-HTT敲除的雄性实验小鼠分为5-HTT-/-(纯合子)、5-HTT+/-(杂合子)及5-HTT+/+(野生型)3个实验组,每组8只.采用实时荧光定量聚合酶链式反应检测小鼠大脑皮层谷氨酸能系统N-甲基-D-天门冬氨酸受体1(GluNl)、α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸受体1(GluR1)、兴奋性氨基酸转运体1(EAAT1)、兴奋性氨基酸转运体2(EAAT2)和GABA能系统谷氨酸脱羧酶67(GAD67)、囊泡 γ-氨基丁酸转运体(VGAT)和γ-氨基丁酸转运体1(GAT1)mRNA水平,采用蛋白免疫印迹法检测上述分子蛋白水平.采用SPSS 26.0软件进行单因素方差分析和LSD检验.结果 将5-HTT+/+组mRNA和蛋白表达量标准化为1,小鼠大脑皮层谷氨酸能系统相关分子变化为,与5-HTT+/+组相比,5-HTT-/-组GluR1、EAAT1、EAAT2mRNA水平较高(相对表达量分别为1.48±0.57、1.73±0.52和1.41±0.20),差异均有统计学意义(P＜0.05);与5-HTT+/+组和5-HTT+/-组(5-HTT+/-组EAAT1蛋白相对表达量为1.13± 0.28)比较,5-HTT-/-组EAAT1蛋白水平较高(相对表达量为1.62±0.38),差异均有统计学意义(P＜0.05).GABA能系统相关分子变化为,与5-HTT+/+组相比,5-HTT-/-组VGAT和GAT1 mRNA水平较高(相对表达量为1.36±0.44、1.47±0.35),差异均有统计学意义(P＜0.05);与5-HTT+/+组和5-HTT+/-组(5-HTT+/-组VGAT蛋白相对表达量为1.02±0.13)比较,5-HTT-/-组VGAT蛋白水平较低(相对表达量为0.74±0.16),差异均有统计学意义(P＜0.05).结论 5-HTT基因缺失可能激活皮层谷氨酸能系统并且抑制GABA系统,导致谷氨酸和γ-氨基丁酸失衡,可能与抑郁的发生发展有关.

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Valbenazine是一种选择性的囊泡单胺转运体2(vesicular monoamine transporter 2,VMAT2)抑制剂.2017年4月,FDA批准valbenazine用于成人迟发性运动障碍的治疗,是全球首个获批的针对此适应证的药物.Valbenazine由丁苯那嗪的代谢物酯化而成,较丁苯那嗪的半衰期长,无需频繁给药.其疗效明确,安全性和耐受性良好,应用前景广阔.本文对valbenazine的药理学特性、药动学、临床研究等进行综述.

迟发性运动障碍(tardive dyskesia, TD)是一种长期服用抗精神病药物所引起的严重药物副反应,其主要临床症状以口-舌-咽三联征以及躯干肌张力增高和躯体的舞蹈样动作为主.虽然很多研究显示第二代抗精神病药物的使用可以显著降低TD 的发病风险,但是美国的 CATIE 研究的结局不支持此结论[1].TD 临床发病率依然较高,显著影响精神分裂症患者的预后与转归.2017年美国FDA 批准了首个适应证为TD 的新药戊苯那嗪(valbenazine).该药是一种单胺类囊泡转运体2(vesicular monoamine trans-porter 2, VMAT2)抑制剂,此类药物在以TD 为代表的锥体外系反应和以亨廷顿病(Huntingtonˊs disease, HD)兴奋性运动障碍的治疗中有着良好的前景[2].本文针对VMAT2抑制剂治疗TD的作用机制与临床研究进展综述如下.

目的:通过球旁注射单胺囊泡转运体2(VMAT2)非竞争性抑制剂丁苯那嗪(TBZ)探讨胞外多巴胺水平下调对三色豚鼠屈光发育以及近视的影响.方法:实验研究.152只正常3周龄豚鼠,随机分为正常视觉环境(NV)组和形觉剥夺(FD,右眼单眼剥夺)组.NV组又随机分为空白对照组(NC,n=18),溶剂对照组[注射二甲基亚枫(DMSO),NV+DMSO,n=18)],低剂量TBZ组(NV+30 ng,n=22),高剂量TBZ组(NV+300 ng,n=20).FD组又随机分成单纯FD组(FD,n=17),FD+溶剂对照组(FD+DMSO, n=18),FD+低剂量TBZ组(FD+30 ng,n=21),FD+高剂量TBZ组(FD+300 ng,n=18).溶剂注射组和TBZ给药组每天右眼球旁注射0.1%DMSO或者相应剂量TBZ 100 μl.实验前、实验后2周和4周分别检测屈光度和眼轴相关参数.实验4周后采用过量10%水合氯醛处死豚鼠,免疫荧光染色检测多巴胺受体下游信号分子p-CREB的变化.数据采用独立样本t检验、单因素方差分析进行分析.结果:在正常视觉环境下,TBZ注射2周可诱导豚鼠产生近视,NV+DMSO、NV+30 ng和NV+300 ng组双眼屈光度差值(右眼-左眼)分别为(0.04±0.31)D(、-0.90±0.84)D和(-0.75±0.66)D(F=11.133,P ＜ 0.001),同时伴玻璃体腔深度加深,3组双眼玻璃体腔深度差值分别为(-0.01±0.03)mm(、0.02±0.03)mm和(0.02±0.04)mm(F=6.001,P=0.004).注射TBZ 4周豚鼠的近视量没有进一步加深,3组豚鼠双眼屈光度的差值分别为(-0.06±0.41)D、(-1.14±1.61)D和(-0.84±1.41)D(F=3.569, P=0.035).正常屈光发育的豚鼠注射TBZ 4周后,神经节细胞层和内核层的p-CREB表达下调(t=4.825,P=0.003;t=8.109,P＜0.001).TBZ注射对FD豚鼠2周和4周时的屈光和眼轴都没有影响.结论:通过TBZ抑制单胺囊泡转运体功能可诱导正常豚鼠出现近视,但对形觉剥夺性近视没有显著影响.单胺囊泡转运体功能受抑制可能通过使单胺类递质的释放减少,引起相应递质,特别是多巴胺水平的降低进而诱导出近视.