迟发性运动障碍(tardive dyskesia, TD)是一种长期服用抗精神病药物所引起的严重药物副反应,其主要临床症状以口-舌-咽三联征以及躯干肌张力增高和躯体的舞蹈样动作为主.虽然很多研究显示第二代抗精神病药物的使用可以显著降低TD 的发病风险,但是美国的 CATIE 研究的结局不支持此结论[1].TD 临床发病率依然较高,显著影响精神分裂症患者的预后与转归.2017年美国FDA 批准了首个适应证为TD 的新药戊苯那嗪(valbenazine).该药是一种单胺类囊泡转运体2(vesicular monoamine trans-porter 2, VMAT2)抑制剂,此类药物在以TD 为代表的锥体外系反应和以亨廷顿病(Huntingtonˊs disease, HD)兴奋性运动障碍的治疗中有着良好的前景[2].本文针对VMAT2抑制剂治疗TD的作用机制与临床研究进展综述如下.

戊苯那嗪是一种新型、高选择性囊泡单胺转运体2抑制剂,2017年4月被美国食品和药物管理局批准用于治疗成人迟发性运动障碍.在为期6周的短期治疗和持续48周的长期治疗临床试验中,戊苯那嗪均显示出对迟发性运动障碍良好的治疗效果,其常见的不良反应有嗜睡和头痛等.

目的:建立和应用一种基于顶空-固相微萃取-气相色谱-三重四极杆质谱联用技术的冬虫夏草“腥气”分析方法.方法:采用InertCap Pure-WAX毛细管柱(0.25 mm×30 m,0.25 μm),进样口温度250℃,分流比5∶1,载气为高纯氦气,色谱柱流量1.43 mL· min-1,线速度43.3 cm·s-1,吹扫流量3.0 mL· min-;程序升温(初始温度50℃,保持5 min,以10℃·min-1升温至250 ℃,保持10 min;柱平衡时间2.0 min).离子源为电子轰击离子源(EI),离子源温度200℃,质谱监测模式为多反应监测.结果:收集到7批冬虫夏草正品,其中四川3批,青海3批,西藏1批;6批伪品,其中四川3批,贵州2批,新疆1批.在冬虫夏草中共筛查出81种挥发性成分,按化学结构可分为13类(酯类、酮类、醛类、烯类、酚类、酸类、醇类、苯类、醚类、吡嗪类、烃类、含氮杂环类、含氧杂环类),表明冬虫夏草的“腥气”是复合气味.不同产地冬虫夏草中挥发性成分种类无明显差异,提示西藏(那曲),青海(玉树、果洛)和四川(理塘、壤塘、色达)的冬虫夏草中挥发性物质较为一致,即组成“腥气”的化学成分没有质(种类)的差异.但不同产区冬虫夏草中部分挥发性物质的含量存在较大差异,即组成“腥气”的化学成分有量(含量)的差异.筛选出了16个含量差异较大的化学成分,包括丙二醇甲醚乙酸酯,乙酸己酯,丙位辛内酯,2-辛酮,正辛醛,(E)-2-庚烯醛,癸醛,(E)-壬烯醛,(E,E)-2,4-壬二烯醛,异戊酸,正戊酸,正己酸,庚酸,壬酸,正辛醇,2-乙基吡嗪,可作为该药材产地鉴别的标志物进行研究.冬虫夏草正品与伪品之间挥发性成分存在较大的差异,筛查出了34个化学成分,包括乙酸乙酯,苯乙酮,2-乙基己醇,乙酸己酯,2,3-丁二酮,2-辛酮,2-壬酮,2-莰酮,异佛尔酮,甲基壬基甲酮,2-苯基-1-丙烯,4-乙基-2-甲氧基苯酚,芳樟醇,2-异丙基-5-甲基环己醇,3-烯-2-酮,2-茨醇,二甲基二硫,二甲基三硫,正辛醛,苯甲醛,苯乙醛,香草醛,α-蒎烯,口-蒎烯,双戊烯,苯乙烯,4-甲基苯酚,桉叶油醇,乙二醇单丁醚,2-甲基吡嗪,2-甲基萘,1-甲基萘,丙位癸内酯和5-乙基-2-甲基-吡啶,这些化合物可能是该药材真伪鉴别的标志物.结论:建立的冬虫夏草“腥气”辨识方法具有高灵敏度、准确和简便的特点,可为其他中药材的挥发性成分分析提供参考.

1 病例介绍患者,女,31岁,抑郁症病史3个月余,自述规律口服丙戊酸镁治疗,半个月前改为丙戊酸钠(一日2次,上午1次250 mg,晚上1次500 mg)和富马酸喹硫平(每晚1次,每次200 mg),10 d前加用拉莫三嗪(初始剂量为每日12.5 mg,第7天加量至每日25 mg).加用拉莫三嗪第7天,患者颈部出现片状水肿型皮疹伴瘙痒,体温最高39.6 ℃,皮疹数小时内蔓延至颜面部、躯干、四肢,部分皮疹融合成大片并出现散在破溃和渗液,口腔黏膜糜烂,无法进食.2019年10月8日在外院就诊,予以马来酸氯苯那敏、注射用维生素C及复方氯化钠(林格液)等对症处理,病情未见明显好转,2019年10月9日到我院就诊,所有药物已停用3 d,门诊以多型红斑收入院.患者无食物药物过敏史.

盐酸多巴胺、三乙胺和甲酸乙酯反应得N-[2-(3,4-二羟基苯基)乙基]甲酰胺(9).9和三氯氧磷在乙酸乙酯中脱水形成6,7-二羟基-3,4-二氢异喹啉(11).11和三苯基膦、氘代甲醇、偶氮二甲酸二异丙酯在四氢呋喃中反应得6,7-二(甲氧基-d3)-3,4-二氢异喹啉(6),此步骤通过采用氯化锌和调节后处理时反应体系的pH值可革除柱色谱纯化.6和(2-乙酰基-4-甲基戊基)三甲基碘化铵(7)在碳酸钾作用下反应得氘代丁苯那嗪(1)粗品,再经甲醇重结晶即可得纯品,总收率约49％,纯度99.6％.优化后的工艺简便,无需柱色谱纯化.