目的:采用两样本孟德尔随机化方法来评估 91 种炎性因子与前列腺癌的潜在因果关系.方法:选取91 种炎性因子的全基因组关联分析(GWAS)汇总统计数据(n=14 824)结合FinnGen最新第9 版数据库中选取前列腺癌作为结局进行孟德尔随机化分析.通过逆方差加权法(IVW)、MR-Egger回归、简单中位数法(SM)、加权中位数法(WM)、加权中值法(WME)等回归模型的OR值和95%CI评估炎性因子与前列腺癌的因果关系,其中IVW法得出的因果关系相对稳定,作为本研究的主要统计方法.进一步采用贝叶斯分析法对孟德尔分析结果进行验证.使用Cochran's Q检验评估遗传工具变量的异质性,使用MR-Egger截距检验评估多效性,使用留一法评估作为工具变量的单核苷酸多态性(SNPs)对暴露和结局因果关系影响的敏感性.结果:IVW法结果显示,91 种炎性因子中白介素-22 受体 A1(IL-22RA1)、磺基转移酶 1A1(ST1A1)与前列腺癌发病风险呈正向因果关联:IL-22RA1:IVW[OR(95%CI):1.12(1.00～1.25),P=0.04];ST1A1:IVW[OR(95%CI):1.08(1.00～1.16),P=0.03].趋化因子配体 11(CXCL11)、白介素 17A(IL-17A)与前列腺癌发病风险呈反向因果关联;CXCL11:IVW[OR(95%CI):0.88(0.81～0.95),P=0.00];IL-17A:IVW[OR(95%CI):0.91(0.84～0.98),P=0.02].MR-Egger截距分析未检测到潜在的水平多效性(P 均>0.05,IL-22RA1=0.885,ST1A1=0.949,CXCL11=0.391,IL-17A=0.884).MR-PRESSO 未检测到偏倚 SNPs(P 均>0.05,IL-22RA1=0.479,ST1A1=0.629,CXCL11=0.326,IL-17A=0.444),未发现异质性(P均>0.05,IL-22RA1=0.543,ST1A1=0.677,CXCL11=0.336,IL-17A=0.494),留一法敏感性分析结果图提示无个别单核苷酸多态性位点对整体因果关系预测产生明显影响,故分析结果可靠.结论:91 种炎性因子中IL-22RA1、ST1A1 与前列腺癌有正向因果关系,随着这些因子的水平增加,前列腺癌发病的风险升高;CXCL11、IL-17A与前列腺癌有反向因果关系,即随着这些因子的水平增加,前列腺癌发病风险降低.

目的 探索巨细胞动脉炎(GCA)与类风湿关节炎(RA)之间的双向因果关系.方法 GCA和RA的全基因组关联研究(GWAS)数据集来自FinnGen数据库,采用双向孟德尔随机化(MR)分析来探讨GCA与RA之间的因果关系,研究结果通过验证数据集和荟萃分析进行进一步验证.采用随机效应逆方差加权法(IVW)、加权中位数法、MR Egger回归、简单和加权模型进行双向MR分析,并进行敏感性检验.结果 训练阶段结果表明RA会增加GCA的患病风险(IVW:OR=1.44;95％CI 1.25～1.65,P=2.20×10-7),且这种因果关系在4个验证集(所有IVW:P<0.001)及荟萃分析(IVW:OR=1.37,95％CI 1.29～1.45,P<0.0001)中得到了验证.此外,反向MR分析3个验证集(所有IVW:P<0.001)及荟萃分析(IVW:OR=1.05,95％CI 1.03～1.08,P<0.0001)的结果表明GCA会增加RA的患病风险.结论 GCA与RA之间存在双向的因果关联,这对疾病的临床管理具有重要意义.

目的 通过孟德尔随机化(Mendelian randomization,MR)方法来研究心脏结构和功能是否与髋部骨折有因果关系.方法 基于大规模全基因组关联研究(GWAS)汇总数据,主要分析方法是逆方差加权法(IVW),使用加权中位数(WM)和MR-Egger作为补充分析方法对心脏结构和功能与髋部骨折的双向因果关系进行探讨.并进行敏感性分析保证结果的稳定性.结果 未发现遗传预测的12种心脏磁共振成像(MRI)表型与髋部骨折间的因果关联.在反向MR分析中,髋部骨折与左室每搏输出量(β=-0.04,95％CI=-0.08～-0.00,P=0.032)、右室舒张末容积(β=-0.03,95％CI=-0.07～0.00,P=0.047)、右室收缩末容积(β=-0.04,95％CI=-0.07～-0.00,P=0.047)存在因果关联,而与其他心脏MRI表型无显著关系.结论 缺乏强有力的证据支持心脏结构和功能与髋部骨折的因果关系.反之,从基因层面证明了髋部骨折可增加心脏结构和功能异常的风险.

目的:运用双样本双向孟德尔随机化法，探讨人免疫细胞与增生性瘢痕（HS）之间的因果关系。方法:该研究基于双样本双向孟德尔随机化（MR）法，分别从全基因组关联分析catalog数据库和FinnGen数据库获取731种人免疫细胞与HS的数据集。设置显著阈值，筛选与免疫细胞及HS显著相关的单核苷酸多态性（SNP）并排除弱工具变量偏倚的影响。采用逆方差加权（IVW）法［同时采用错误发现率（FDR）中的Benjamini-Hochberg法校正其 P值］初步检测免疫细胞与HS的因果关系并筛选与HS有显著因果关系的免疫细胞。进一步地，采用双样本MR分析的5种方法：IVW法、加权中位数法、简单模式法、加权模式法和MR-Egger法绘制散布图检测筛选出的免疫细胞与HS的因果关系。针对符合假设的免疫细胞SNP，进行Cochran Q检验评估异质性，进行MR-Egger回归和MR-PRESSO法排除水平多效性，进行留一法分析来评估显著结果是否由单个SNP决定。采用双样本MR分析中IVW法反向检测HS与免疫细胞之间的因果关系。 结果:731种免疫细胞达到显著阈值的SNP数量从7个到1 786个不等，HS中达到显著阈值的SNP数量有119个，这些SNP的 F值均>10，提示具有弱工具变量偏倚的可能性较小。IVW法分析显示，60种免疫细胞与HS具有潜在因果关系（ P值均<0.05），经Benjamini-Hochberg法校正后，仅CD45RA和CD39双阳性调节性T细胞（Treg）与HS具有潜在因果关系（ PFDR<0.05）。IVW法（比值比为1.16，95%置信区间为1.08~1.24， P<0.05、 PFDR<0.05）、加权中位数法（比值比为1.16，95%置信区间为1.05~1.28， P<0.05）、加权模式法（比值比为1.14，95%置信区间为1.02~1.27， P<0.05）和MR-Egger 法（比值比为1.18，95%置信区间为1.07~1.30， P<0.05）的散布图均显示，CD45RA和CD39双阳性Treg的14个SNP与HS患病风险存在因果关系；仅简单模式法的散布图显示，CD45RA和CD39双阳性Treg的14个SNP与HS患病风险的因果关系不明显（ P>0.05）。Cochran Q检验显示，CD45RA和CD39双阳性Treg与HS的因果关系不存在异质性（ P>0.05）。MR-Egger回归、MR-PRESSO法分析显示，CD45RA和CD39双阳性Treg与HS的显著因果关系不存在水平多效性（ P>0.05）。留一法分析显示，CD45RA和CD39双阳性Treg与HS的显著因果关系在逐个剔除SNP后结果稳定。双样本反向MR分析显示，HS与731种免疫细胞均无潜在因果关系（ P>0.05）。 结论:从遗传学的角度揭示，免疫细胞CD45RA和CD39双阳性Treg可能会增加HS患病风险。

目的:利用孟德尔随机化（MR）方法，探讨免疫细胞与不同脓毒症亚型之间的因果关联，得出对脓毒症具有单向因果关联的免疫细胞表型。方法:从GWAS catalog数据库中获得各种循环免疫细胞表型的汇总数据（GCST90001391～GCST90002121）；从英国生物样本库中获取脓毒症数据。以单核苷酸多态性位点（SNP）作为工具变量，采用 P<5×10 -6的相关阈值来识别强相关工具变量，并利用代码去除连锁不平衡及 F值<10的工具变量。采用逆方差加权法（IVW），用Cochran's Q检验、MR-Egger回归、留一法等评价研究结果的稳定性和可靠性。根据去除水平多效性的免疫表型结果行逆向MR分析，得到具有单向因果关联的免疫细胞表型，利用优势比（ OR）和95%可信区间（95% CI）表示结果的效应值。 结果:CD16 on CD14 -CD16 + monocyte对脓毒症具有水平多效性（ OR＝0.965?4，95% CI为0.933?5～0.998?3， P＝0.039?6），有5种免疫表型与脓毒症相关亚型有反向因果关联。排除具有水平多效性及反向因果关联的免疫细胞表型后，共42种免疫细胞表型与脓毒症、36种免疫细胞表型与重症监护病房（ICU）28 d死亡脓毒症、32种免疫细胞表型与ICU脓毒症、44种免疫细胞表型与28 d死亡脓毒症、30种免疫细胞表型与75岁以下脓毒症具有潜在因果关联。经错误发现率（FDR）校正后，仅BAFF-R on IgD - CD38br与脓毒症28 d病死率呈负相关，且为强相关（ OR＝0.737?8，95% CI为0.635?9～0.856?0， P＝6.05×10 -5， PFDR＝0.044?2）。 结论:多种免疫细胞表型可能对脓毒症具有保护作用，尤其是BAFF-R on IgD - CD38br的表达与脓毒症28 d病死率呈负相关，这为脓毒症免疫调理治疗提供了新思路。

目的:探讨肥胖与支气管哮喘(哮喘)的因果关联，为哮喘的防治提供参考。方法:本研究为双向孟德尔随机化研究。通过与体质量指数(BMI)、哮喘相关的2项全基因组关联研究，收集单核苷酸多态性(SNP)资料。采用逆方差加权法随机效应模型(IVW-RE)、孟德尔随机化Egger回归法(MR-Egger)、加权中位数法和加权众数法。以BMI相关的370个SNP作为工具变量，以哮喘作为研究结局进行正向孟德尔随机化(MR)分析。以哮喘相关的56个SNP作为工具变量，以BMI作为研究结局进行反向MR分析。结果:IVW-RE结果显示，BMI与哮喘具有显著的因果关联，BMI每增加1个标准差，哮喘发病风险约增加1.26倍( OR＝1.26，95% CI：1.19~1.33， P<0.001)，在MR-Egger( OR＝1.17，95% CI：1.01~1.36， P＝0.035)、加权中位数法( OR＝1.20，95% CI：1.11~1.29， P<0.001)和加权众数法( OR＝1.15，95% CI：1.03~1.29， P＝0.015)分析中同样发现BMI与哮喘具有正向因果关联。此外，使用IVW-RE进行反向MR分析，没有发现哮喘对BMI有影响的证据( OR＝0.99，95% CI：0.98~1.00， P＝0.193)。 结论:MR分析表明，成人BMI与哮喘的患病率存在因果关系，而哮喘对成人BMI的影响可能性很小。

测量偏倚（MB）的因果结构已有阐述但仍不完全明确；实践上，暴露与结局间效应的替代估计值（SE）的正确性是因果推断的前提，通常基于测量的暴露与测量的结局间双向无差别的错分。本文提出了基于有向无环图（DAG）的单个变量测量的结构，其MB来源于对不完美的、类似“输入/输出设备”的测量系统的选择。SE的MB受到测量系统本身和测量系统外因素的双重影响：虽然测量系统的独立性或依赖性机制仍可确保SE的MB表现为双向无差别的错分，然而测量系统外因素对SE的MB则可表现为双向无差别、单向或双向有差别的错分。此外，反向因果关系是定义在测量水平上，测量的暴露可以影响测量的结局，反之亦然。结合时序关系，DAGs有助于阐明MB的结构、机制和方向性。

孟德尔随机化是一种以遗传变异为工具变量的因果推断法，它利用遗传变异的分配随机性和时序优先性，有效克服了传统观察性研究中的混杂偏倚和反向因果，成为近年的研究热点。牙周炎作为一种复杂的炎症性疾病，其与多种因素间存在相互关联，但这种关联认知多基于传统观察性研究，目前仍缺乏推断因果关系的有力证据。鉴于孟德尔随机化可能给牙周领域带来新的研究思路，本文针对该方法及其在牙周炎研究领域中的应用进展作一综述。

孟德尔随机化（Mendelian randomization，MR）研究使用遗传变异作为工具变量，推断暴露因素与结局之间的因果关系，能够有效克服混杂和反向因果问题所导致的偏倚。然而，MR研究中的工具变量须满足关联性、独立性和排他性3个核心假设。即使核心假设成立，MR研究在因果推断中的应用还受到其他局限性的影响。此外，MR研究结果的解读需要基于综合证据。本文将围绕MR研究应用于因果推断的影响因素和研究结果的解读进行综述，以期为MR研究结果应用提供指导。

近年来，孟德尔随机化的应用在全球范围内越来越广泛。它以基因作为工具变量，可以排除体系中混杂因素和反向因果的干扰，有效地判断暴露因素与结局的因果关联，对于医学领域的病因探索具有独特优势。本文对国内外孟德尔随机化在眼科和其他医学领域的应用进行综述，为相关性研究和因果研究在眼科的发展提供新思路。 （中华眼科杂志，2021，57：791-795）