大气污染的健康危害是全球关注的公共卫生问题。大气污染与人群健康效应研究证据是环境空气质量标准与大气污染治理方案制定的重要依据。近年来，因果推断方法逐步引入到环境流行病学观察性研究中，为大气污染与人群健康效应的因果关系研究提供了更多的统计方法选择。观察性研究的复杂混杂偏倚问题是因果推断的重大挑战。本研究主要介绍了目前应用于大气污染与人群健康效应研究的混杂因素识别与控制的各因果推断方法，旨在为我国大气污染与人群健康效应因果推断研究提供方法学上的参考和依据。

阴性对照法系基于"阴性对照的实验检测结果必须阴性"的思想而建立，是人群研究多个比较组和关联特异度的进一步扩展。阴性对照不参与待研究的因果假设，但具有与研究假设相同的潜在偏倚结构。阴性对照法可分为阴性暴露对照法、阴性时期对照法和阴性结局对照法，主要用于探测和控制选择偏倚、混杂偏倚和测量偏倚，以补充样本量为辅。合理应用阴性对照法有助于提高试验法和观察法因果推断估计的准确性。

观察和实验及其设计、相关的概念和内涵仍然模糊，影响着研究设计的正确认识及因果推断有效性的判断。本文借用物理学的相变概念，结合因果思维与因果图，首先建立了事物的属性及其状态、事件与现象之间的关系；接着识别了两种现象获取方式——人为观察和人为实验之间相反的因果结构，及其与暴露的干预、分配在因果推断研究中受各自的因果机制影响；最后，识别了干预系因果概念，是自然因果律基础上联系已知的现象和/或需经测量而获得的现象之间的核心纽带；基于此分析了研究设计二分类的策略，以干预法和非干预法的分类更为清晰。观察和实验提供了所有科学知识的基础，应是内涵统一的概念。基于因果律及其测量过程可能是实现研究设计精准分类的最佳选项之一，值得深入研究。

身体活动和久坐行为与儿童2型糖尿病发展的因果关联尚存在争议。本研究基于QUALITY 队列，研究对象为2005—2008年父母任一方肥胖的8~10岁西欧儿童（基线样本量=630），并在其10~12 岁进行第一次随访（样本量=564），15~17岁进行第二次随访（样本量=377）。使用加速度计测量研究对象一周内中高强度身体活动和久坐行为，通过调查问卷收集其视屏时间。结局指标包括空腹血糖、餐后2 h血糖、胰岛素敏感性指标和第一阶段、第二阶段胰岛素分泌需求。使用纵向边缘结构模型、逆概率处理和删失加权法调整时依性混杂因子，评价MVPA、久坐行为和视屏时间对2 型糖尿病的平均因果效应。结果显示，从8~10岁至15~17岁，每天增加10 min 中高强度身体活动可使胰岛素敏感性增加5.6%（95%CI：2.8%~8.5%），第二阶段胰岛素分泌需求降低3.8%（95%CI：0.5%~7.1%）。每天增加1 h久坐行为或视屏时间分别可使胰岛素敏感性降低8.2%（95%CI：3.9%~12.3%）、6.4%（95%CI：2.5%~10.1%），第二阶段胰岛素分泌需求增加5.9%（95%CI：1.9%~10.1%）、7.0%（95%CI：-0.1%~14.7%），并使空腹血糖值增加0.030 mmol/L（95%CI：0.003~0.050 mmol/L）、0.020 mmol/L（95%CI：0.010~0.030 mmol/L）。本研究使用现代因果推断方法支持了中高强度身体活动和久坐行为是高危儿童青少年2型糖尿病发展的关键驱动因素，未来应将其作为预防的主要目标。

观察性研究是流行病学病因研究常用的研究设计，但应用观察性研究进行因果推断时，常由于未经识别、校正的混杂因素的存在，歪曲暴露因素与研究结局之间的真实因果关系。传统混杂因素判断标准在实际应用中不够直观，且有一定局限性，有时甚至出现混杂因素的误判。有向无环图（DAGs）可以直观识别观察性研究中存在的混杂因素，将复杂的因果关系可视化，判断研究中需要校正的最小校正子集，并可避免传统混杂因素判断标准的局限性，结合DAGs还可以指导混杂因素校正方法的选择，在观察性研究中因果推断具有重要指导价值，DAGs在未来的流行病学研究中将有更多的应用。

疫苗保护效果的真实世界研究是其上市后评价的重要内容，采用断点回归设计进行评价，可以克服随机对照试验的伦理学、现场组织实施等困难，结果更贴近现实，并可提供较高等级的因果推断证据。本文结合实例分析，对断点回归设计的原理、方法、应用场景及未来展望进行介绍与探讨，以期为新型冠状病毒疫苗保护效果的真实世界研究提供思路。

在医学研究中，设计良好的随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）被视为评估干预措施效果的金标准。然而评估长期暴露对健康的影响、罕见疾病治疗或伦理限制的情况下，难以进行RCT。模拟目标试验（simulated target trials, STT）应运而生，一定程度克服了传统RCT在资源、时间或伦理上的局限。STT旨在通过观察性研究数据模拟理想的RCT。这包括在研究设计阶段，参照同一临床问题的目标试验研究方案，设定关键研究元素，并运用因果推断学以达到与RCT相似的效果。

测量偏倚（MB）的因果结构已有阐述但仍不完全明确；实践上，暴露与结局间效应的替代估计值（SE）的正确性是因果推断的前提，通常基于测量的暴露与测量的结局间双向无差别的错分。本文提出了基于有向无环图（DAG）的单个变量测量的结构，其MB来源于对不完美的、类似“输入/输出设备”的测量系统的选择。SE的MB受到测量系统本身和测量系统外因素的双重影响：虽然测量系统的独立性或依赖性机制仍可确保SE的MB表现为双向无差别的错分，然而测量系统外因素对SE的MB则可表现为双向无差别、单向或双向有差别的错分。此外，反向因果关系是定义在测量水平上，测量的暴露可以影响测量的结局，反之亦然。结合时序关系，DAGs有助于阐明MB的结构、机制和方向性。

因果推断研究是一种因果关系检验，目的是评估暴露因素对结果的影响。试验性研究和观察性研究均可用于检验暴露因素和结局的因果关联。由于伦理或试验条件等因素影响，试验性研究有时会受到限制。临床研究中观察性研究占有很大比例，但观察性研究如果设计方案不严谨、混杂因素控制不好，则会影响观察性研究的有效性和研究价值。来自世界各国的35个杂志的47位编辑组成了特别小组，制定了《因果推断研究中混杂因素控制与结果报告指南》，给予了研究者很好的指导。本文对该指南进行解读，希望对临床研究者提供帮助。

在观察性研究中进行因果推断的众多方法中，用于控制已测量混杂的倾向性评分方法应用越来越广泛。该类方法主要分为两步：首先估计倾向性评分，然后采取回归、加权、匹配和分层等手段进一步估计感兴趣的因果参数。不同于传统的二分类处理情况，近年来针对连续型处理因素的广义倾向性评分方法被提出。目前已发展出了许多估计广义倾向性评分和直接估计均衡权重的方法，本文将从基于模型和基于均衡性两个角度出发对现有方法进行介绍。