目的 采用脑血流灌注(CBF)和格兰杰因果分析(GCA)方法研究终末期肾病(ESRD)维持性血液透析(MHD)患者脑血流灌注改变及与全脑连接效应特点,揭示这些脑血流灌注变化与MHD患者认知功能障碍之间的潜在联系.方法 本研究纳入29例MHD患者和29例对照组(HC组).所有受试者行功能磁共振检查,获得的两组间血流灌注的差异脑区作为种子点,并基于格兰杰因果分析观察静息态功能磁共振成像所示种子点与全脑效应连接异常脑区,并将MHD患者异常脑区与临床数据资料和神经心理学测试结果进行相关分析.结果 MHD组双侧海马、右侧脑岛的CBF值较HC组减低(P＜0.05,FDR校正).MHD组右侧脑岛CBF值与肌酐(Cr)呈负相关(P＜0.05).MHD组右侧海马到右侧三角部额下回连接效应增加.MHD组左侧海马到右侧距状裂周围皮层、右侧豆状壳核、右侧前扣带和旁扣带脑回、右侧脑岛连接效应增加,左侧海马到左侧丘脑连接效应减低(P＜0.05,FDR校正).MHD组右侧海马至右侧三角部额下回连接效应与血尿素氮(BUN)呈正相关(P＜0.05),MHD组左侧海马至右侧前扣带和旁扣带脑回连接效应与命名评分呈正相关(P＜0.05),左侧海马至右侧豆状壳核连接效应与抽象评分、透析时间呈负相关,左侧海马至左侧丘脑连接效应与命名评分呈负相关(P＜0.05).结论 终末期肾病维持性血液透析患者存在脑血流灌注异常及双侧海马与全脑效应连接异常,并参与认知功能调节.

目的 探索巨细胞动脉炎(GCA)与类风湿关节炎(RA)之间的双向因果关系.方法 GCA和RA的全基因组关联研究(GWAS)数据集来自FinnGen数据库,采用双向孟德尔随机化(MR)分析来探讨GCA与RA之间的因果关系,研究结果通过验证数据集和荟萃分析进行进一步验证.采用随机效应逆方差加权法(IVW)、加权中位数法、MR Egger回归、简单和加权模型进行双向MR分析,并进行敏感性检验.结果 训练阶段结果表明RA会增加GCA的患病风险(IVW:OR=1.44;95％CI 1.25～1.65,P=2.20×10-7),且这种因果关系在4个验证集(所有IVW:P<0.001)及荟萃分析(IVW:OR=1.37,95％CI 1.29～1.45,P<0.0001)中得到了验证.此外,反向MR分析3个验证集(所有IVW:P<0.001)及荟萃分析(IVW:OR=1.05,95％CI 1.03～1.08,P<0.0001)的结果表明GCA会增加RA的患病风险.结论 GCA与RA之间存在双向的因果关联,这对疾病的临床管理具有重要意义.

目的 探索中医肾主骨理论下,肾病与骨质疏松症(osteoporosis,OP)的因果关系.方法 使用孟德尔随机化方法,从全基因组关联研究(genome-wide association study,GWAS)数据库筛选肾病相关单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphisms,SNPs)作为工具变量,应用固定效应逆方差加权及多种敏感性分析以评估肾病与OP之间的因果关系.结果 5种孟德尔随机化分析结果显示,膜性肾病(OR=1.000 6,95%CI:1.000 2～1.000 9,P=0.001 0)、慢性肾小球肾炎(OR=1.000 8,95%CI:1.000 1～1.001 5,P=0.038 0)、糖尿病肾病(OR=1.001 0,95%CI:1.000 1～1.002 0,P=0.031 6)、血清肌酐升高(OR=1.013 0,95%CI:1.000 0～1.026 0,P=0.050 8)可显著增加OP风险,估计的肾小球滤过率升高则与OP风险降低相关(OR=0.997 0,95%CI:0.995 3～0.998 6,P=0.000 3).多重敏感性分析证实了结果的稳健性,未发现明显的多效性(MR-Egger截距P＞0.05)和异质性(Cohran's Q检验P＞0.05).结论 肾病与OP间存在正向因果关系,佐证肾主骨理论,为肾病相关OP预防和治疗提供新证据.

大气污染的健康危害是全球关注的公共卫生问题。大气污染与人群健康效应研究证据是环境空气质量标准与大气污染治理方案制定的重要依据。近年来，因果推断方法逐步引入到环境流行病学观察性研究中，为大气污染与人群健康效应的因果关系研究提供了更多的统计方法选择。观察性研究的复杂混杂偏倚问题是因果推断的重大挑战。本研究主要介绍了目前应用于大气污染与人群健康效应研究的混杂因素识别与控制的各因果推断方法，旨在为我国大气污染与人群健康效应因果推断研究提供方法学上的参考和依据。

与同龄男性相比，绝经后女性的动脉瘤性蛛网膜下腔出血（aneurysmal subarachnoid hemorrhage, aSAH）风险增加，提示性激素在其中发挥作用。荷兰格罗宁根大学医学中心的Molenberg等进行了一项双样本孟德尔随机化（Mendelian randomization, MR）研究，旨在探讨性激素和初潮/绝经年龄对aSAH风险是否具有因果效应。

目的:利用孟德尔随机化（MR）方法，探讨免疫细胞与不同脓毒症亚型之间的因果关联，得出对脓毒症具有单向因果关联的免疫细胞表型。方法:从GWAS catalog数据库中获得各种循环免疫细胞表型的汇总数据（GCST90001391～GCST90002121）；从英国生物样本库中获取脓毒症数据。以单核苷酸多态性位点（SNP）作为工具变量，采用 P<5×10 -6的相关阈值来识别强相关工具变量，并利用代码去除连锁不平衡及 F值<10的工具变量。采用逆方差加权法（IVW），用Cochran's Q检验、MR-Egger回归、留一法等评价研究结果的稳定性和可靠性。根据去除水平多效性的免疫表型结果行逆向MR分析，得到具有单向因果关联的免疫细胞表型，利用优势比（ OR）和95%可信区间（95% CI）表示结果的效应值。 结果:CD16 on CD14 -CD16 + monocyte对脓毒症具有水平多效性（ OR＝0.965?4，95% CI为0.933?5～0.998?3， P＝0.039?6），有5种免疫表型与脓毒症相关亚型有反向因果关联。排除具有水平多效性及反向因果关联的免疫细胞表型后，共42种免疫细胞表型与脓毒症、36种免疫细胞表型与重症监护病房（ICU）28 d死亡脓毒症、32种免疫细胞表型与ICU脓毒症、44种免疫细胞表型与28 d死亡脓毒症、30种免疫细胞表型与75岁以下脓毒症具有潜在因果关联。经错误发现率（FDR）校正后，仅BAFF-R on IgD - CD38br与脓毒症28 d病死率呈负相关，且为强相关（ OR＝0.737?8，95% CI为0.635?9～0.856?0， P＝6.05×10 -5， PFDR＝0.044?2）。 结论:多种免疫细胞表型可能对脓毒症具有保护作用，尤其是BAFF-R on IgD - CD38br的表达与脓毒症28 d病死率呈负相关，这为脓毒症免疫调理治疗提供了新思路。

目的:探讨肥胖与支气管哮喘(哮喘)的因果关联，为哮喘的防治提供参考。方法:本研究为双向孟德尔随机化研究。通过与体质量指数(BMI)、哮喘相关的2项全基因组关联研究，收集单核苷酸多态性(SNP)资料。采用逆方差加权法随机效应模型(IVW-RE)、孟德尔随机化Egger回归法(MR-Egger)、加权中位数法和加权众数法。以BMI相关的370个SNP作为工具变量，以哮喘作为研究结局进行正向孟德尔随机化(MR)分析。以哮喘相关的56个SNP作为工具变量，以BMI作为研究结局进行反向MR分析。结果:IVW-RE结果显示，BMI与哮喘具有显著的因果关联，BMI每增加1个标准差，哮喘发病风险约增加1.26倍( OR＝1.26，95% CI：1.19~1.33， P<0.001)，在MR-Egger( OR＝1.17，95% CI：1.01~1.36， P＝0.035)、加权中位数法( OR＝1.20，95% CI：1.11~1.29， P<0.001)和加权众数法( OR＝1.15，95% CI：1.03~1.29， P＝0.015)分析中同样发现BMI与哮喘具有正向因果关联。此外，使用IVW-RE进行反向MR分析，没有发现哮喘对BMI有影响的证据( OR＝0.99，95% CI：0.98~1.00， P＝0.193)。 结论:MR分析表明，成人BMI与哮喘的患病率存在因果关系，而哮喘对成人BMI的影响可能性很小。

目的:探讨体重指数（BMI）与慢性阻塞性肺疾病（简称慢阻肺）患病风险的相关性。方法:本研究为单中心、横断面研究联合在线数据孟德尔随机化（MR）分析。首先选取2021年9月至2023年10月荆州地区“幸福呼吸”慢阻肺筛查肺功能数据共16 187例，对于缺失问卷信息、质控不合格以及存在单纯限制性或小气道功能障碍的数据剔除，最终获得进行分析的数据有3 999例，其中非慢阻肺组2 330例，慢阻肺组1 669例。以是否患有慢阻肺为因变量，以BMI为自变量，采用平滑曲线图法展示BMI与慢阻肺发生之间的关系，若观察到非线性关系，则采用二段线性回归模型计算阈值效应，并对潜在的混杂因素（年龄、性别、吸烟史、生物燃料接触史、慢阻肺认知）进行调整。其次利用在线全基因组关联研究（GWAS）数据，采用MR分析高BMI与慢阻肺发生之间潜在的因果关系。结果:利用荆州地区“幸福呼吸”慢阻肺筛查肺功能数据进行分析发现BMI与慢阻肺患病风险存在非线性关系，当BMI<23.7 kg/m 2时，BMI每增加1 kg/m 2，慢阻肺患病风险下降18%（ OR=0.82，95% CI：0.79~0.85），当BMI>23.7 kg/m 2后，BMI的增加与慢阻肺患病风险无显著相关性（ OR=1.00，95% CI：0.96~1.05）。利用在线GWAS数据进行MR分析发现高BMI与慢阻肺发生可能不存在潜在因果关联，异质性检验及水平多效应检验均 P>0.05。 结论:BMI与慢阻肺患病风险可能存在非线性关系，当BMI>23.7 kg/m 2后，BMI与慢阻肺患病风险可能无相关性。

身体活动和久坐行为与儿童2型糖尿病发展的因果关联尚存在争议。本研究基于QUALITY 队列，研究对象为2005—2008年父母任一方肥胖的8~10岁西欧儿童（基线样本量=630），并在其10~12 岁进行第一次随访（样本量=564），15~17岁进行第二次随访（样本量=377）。使用加速度计测量研究对象一周内中高强度身体活动和久坐行为，通过调查问卷收集其视屏时间。结局指标包括空腹血糖、餐后2 h血糖、胰岛素敏感性指标和第一阶段、第二阶段胰岛素分泌需求。使用纵向边缘结构模型、逆概率处理和删失加权法调整时依性混杂因子，评价MVPA、久坐行为和视屏时间对2 型糖尿病的平均因果效应。结果显示，从8~10岁至15~17岁，每天增加10 min 中高强度身体活动可使胰岛素敏感性增加5.6%（95%CI：2.8%~8.5%），第二阶段胰岛素分泌需求降低3.8%（95%CI：0.5%~7.1%）。每天增加1 h久坐行为或视屏时间分别可使胰岛素敏感性降低8.2%（95%CI：3.9%~12.3%）、6.4%（95%CI：2.5%~10.1%），第二阶段胰岛素分泌需求增加5.9%（95%CI：1.9%~10.1%）、7.0%（95%CI：-0.1%~14.7%），并使空腹血糖值增加0.030 mmol/L（95%CI：0.003~0.050 mmol/L）、0.020 mmol/L（95%CI：0.010~0.030 mmol/L）。本研究使用现代因果推断方法支持了中高强度身体活动和久坐行为是高危儿童青少年2型糖尿病发展的关键驱动因素，未来应将其作为预防的主要目标。

观察性研究中往往存在未知或未测量的混杂因素，是流行病学因果关联研究中的重大挑战。本文介绍一种可以应用在观察性研究中的一种对未知/未测量混杂因素进行识别和效应评估的工具——“探针变量”。其主要可以分为暴露探针变量、结局探针变量以及中介探针3种形式，前2种不仅可以对未知/未测量混杂因素进行识别，也可以对其效应量进行估计，从而揭示真实的暴露与结局之间的关联。而中介探针则是针对“中介因子”进行控制，从而识别暴露和结局之间是否存在未测量混杂因素。该理论实践过程中最大的困难在于“探针变量”的选择和确定，不恰当的“探针变量”可能引入新的混杂，导致未测量混杂因素识别不准确。“探针变量”可以推荐作为观察性研究报告中的一项敏感性分析内容，有助于读者真实理解暴露与结局之间的关联，增加观察性流行病学研究中的证据力度。