目的:对1例CHARGE综合征患儿进行遗传学分析，以明确其致病原因。方法:选取2022年9月29日于宁波市妇女儿童医院就诊的1例患儿作为研究对象。收集患儿的临床资料，通过全外显子组测序(WES)分析患儿携带的可疑变异，应用Sanger测序进行家系验证，并对变异进行保守性分析与蛋白结构预测。结果:WES检测结果显示患儿携带 CHD7基因c.2972T>C(p.L991S)杂合错义变异，其父母均为野生型。根据美国医学遗传学与基因组学学会(ACMG)相关指南，该变异被判定为可能致病性(PM6＋PM2_Supporting＋PP2＋PP3＋PP4)。经生物信息学相关软件预测，该变异位点编码的第991位亮氨酸在进化上高度保守，变异型CHD7蛋白(p.L991S)第991位丝氨酸与993位精氨酸之间产生了新的氢键。 结论:CHD7基因c.2972T>C(p.L991S)杂合错义变异可能为上述CHARGE综合征患儿的致病原因。上述发现丰富了CHARGE综合征 CHD7基因的变异谱。

目的:探讨核型分析及基于二代测序技术的基因组拷贝数变异测序(copy number variation sequencing，CNV-Seq)对于超声异常胎儿的诊断价值。方法:采用CNV-Seq及核型分析技术检测201例超声异常胎儿的羊水标本。结果:在201例样本中，染色体核型分析检出17例异常核型(8.46%)，包括非整倍体异常15例(7.46%)，其中21三体7例、18三体4例、其他4例。71.43%的21三体胎儿超声表现为不同程度的脑室扩张或合并其他超声异常，75%的18三体胎儿超声表现为脉络丛囊肿；两种检测方法有17.64%(3/17)的染色体异常结果存在差异，均为非整倍体的嵌合体。在184例核型分析正常的标本中，CNV-Seq额外检出了11例CNVs(5.98%)，包含6例明确致病性CNVs，5例致病性未知(variants of unknown significance，VOUS)CNVs。结论:不论是胎儿超声软指标高风险还是结构异常，核型分析及CNV-Seq技术相结合的方法进行产前诊断是准确且有效的方法。

目的:探讨1例 ADAR1基因变异所致的遗传性对称性色素沉着症(DSH)患儿的临床及遗传学特征。 方法:选取2020年6月因"手背不规则色素斑疹"就诊于郑州大学第一附属医院皮肤科的1例DSH患儿作为研究对象，收集家系成员的临床资料。对患儿进行全外显子组测序(WES)，并用Sanger测序进行家系验证。进一步采用SWISS-MODEL预测野生型及变异型蛋白的三级结构。结果:患儿为13岁男性，手背存在对称性色素沉着和色素脱失斑，临床诊断为DSH。WES及Sanger测序结果显示患儿及其父亲 ADAR1基因第10外显子均存在c.2858dup(p.T954Dfs*20)杂合变异。根据美国医学遗传学与基因组学学会(ACMG)相关指南判定为致病性变异(PVS1＋PM2_Supporting＋PM1＋PP3)。 结论:ADAR1基因c.2858dup(p.T954Dfs*20)变异可能是该DSH患儿的遗传学病因。

目的:探讨1例17q12微缺失综合征胎儿的临床表型和遗传学特征。方法:选取2020年6月在湖州市妇幼保健院确诊的1例17q12微缺失综合征胎儿作为研究对象。收集胎儿的临床资料，对孕妇进行羊水穿刺，对胎儿进行染色体核型分析和染色体微阵列分析(CMA)，采集孕妇夫妇的外周血样进行CMA检测，追溯胎儿异常染色体的亲代来源，追踪患儿出生后的临床表型。结果:产前超声提示羊水增多，胎儿肾脏结构异常。胎儿染色体核型为46，XN，CMA结果提示其染色体17q12区存在1.9 Mb的杂合缺失，涉及 HNF1B、ACACA、ZNHIT3、CCL3L1、PIGW等5个 OMIM基因，根据美国医学遗传学与基因组学学会(ACMG)相关指南，评估为致病性拷贝数变异。胎儿父母CMA检测均未见异常。患儿出生后主要表现为肾囊肿和脑结构异常，结合产前基因表型，确诊为17q12微缺失综合征。 结论:17q12微缺失综合征胎儿在出生后的随访中出现了肾脏及脑结构异常改变，可能与 HNF1B等基因的功能缺陷密切相关。

目的:了解深圳地区2019—2021年诺如病毒暴发分子流行特征。方法:收集2019年1月至2021年12月诺如病毒暴发信息及标本，应用实时荧光反转录聚合酶链式反应样本进行诺如病毒检测，阳性样本通过RT-PCR扩增、测序和序列分析；对其中3株GII.2[P16]进行基因组扩增和序列分析。结果:2019年1月至2021年12月，共报告诺如病毒暴发246起，主要发生在幼儿园（132，53.66%）和小学（52，21.14%）。每起暴发发病数范围为3~130，中位数为8。每年11月至次年3月为诺如病毒暴发的流行高峰。211起暴发分型成功，GI和GII分别检出7种和11种基因型，78起（36.97%）诺如病毒暴发由GII.2[P16]引起。对GII.2[P16]基因组分析表明，深圳2020年暴发株仍属于GII.2[P16](2016-2017)亚群，在非结构蛋白P22（L777S）和3C蛋白酶（A1047V和P1074T）上出现氨基酸变异。结论:GII.2[P16]是2019年1月至2021年12月引起深圳市诺如病毒暴发的流行株，主要发生在学校和幼儿园，持续监测和基因组分析有助于发现流行株的变异和新毒株的出现。

目的:探讨基于下一代测序技术的基因组拷贝数变异测序（CNV-seq）联合染色体核型分析技术在产前诊断中的应用价值。方法:将2019年1月至2020年6月在大连市妇女儿童医疗中心进行产前诊断的329例孕妇的羊水标本送检进行染色体核型分析，同时行CNV-seq检测，比较两种方法的检测结果。结果:CNV-seq联合染色体核型分析技术共检出异常染色体53例，异常检出率为16.11%（53/329），其中26例检测结果一致，分别为22例非整倍体、2例结构异常以及2例嵌合体；CNV-seq检出23例核型分析漏检的染色体拷贝数变异（CNVs），包括17例微缺失、6例微重复；染色体核型分析检测出4例CNV-seq漏检的染色体结构异常，包括3例平衡易位、1例倒位。结论:CNV-seq在检测微小CNVs片段方面具有明显优势，可弥补核型分析在分辨率方面的不足；CNV-seq联合染色体核型分析可以提高异常染色体检出率，对产前诊断具有重要的　意义。

目的:对2个遗传性异常纤维蛋白原血症家系进行临床表型和基因型分析，初步探讨其发病机制。方法:采集先证者及其家系成员的外周血并进行常规出凝血、血浆纤维蛋白原活性(fibrinogen activity，Fg∶A)和纤维蛋白原抗原(fibrinogen antigen，Fg∶Ag)检测。用PCR方法扩增纤维蛋白原 FGA、 FGB和 FGG基因的所有外显子及其侧翼序列，扩增产物纯化后直接测序分析，寻找基因变异位点；用4个生物信息学预测软件对变异进行功能预测；采用PyMol软件对变异蛋白进行结构分析；用Clustal X软件分析变异氨基酸的保守性。 结果:2例先证者凝血酶时间(thrombin time, TT)延长且不能被硫酸鱼精蛋白校正，Fg∶A明显降低，分别为(1.25 g/L和1.17 g/L)，但Fg∶Ag含量正常，分别为(3.50 g/L和3.81 g/L)。基因分析显示2例先证者均为 FGB第7外显子c.1115 T>A(p.Val372Glu)杂合错义变异，变异均来源于父亲。4个生物信息学软件预测结果均表示此变异为有害变异。根据美国医学遗传学与基因组学学会遗传变异标准与指南，c.1115 T>A变异判定为可能致病性变异(PM2+PP1+PP2+PP3+PP4)。Clustal X软件保守性分析结果表明Val372在同源物种间高度保守；PyMol显示p.Val372Glu变异使Fg蛋白二级结构和三维结构改变，导致活性降低。 结论:2例先证者是 FGB c．1115 T>A所致的遗传性异常纤维蛋白原血症，该位点为尚未见报道的新变异。

目的:分析中国汉族全色盲一家系的临床特征和致病基因变异。方法:采用家系调查研究方法，收集2010年7月至2019年7月于北京协和医院眼科就诊的中国汉族全色盲一家系，纳入该家系2代5名成员，包括2例患者和3名表型正常者。询问病史并进行详细眼科检查，包括视力、色觉、彩色眼底照相、眼底自发荧光(FAF)、光相干断层扫描(OCT)、视野及视网膜电图(ERG)检查。采集2例患者及家系成员外周血并提取DNA。利用全外显子测序(WES)技术筛选致病基因变异，进行Sanger验证及家系共分离分析。通过1000 Genomes、人类基因突变数据库(HGMD)、ExAC、ClinVar以及OMIM等数据库对变异位点进行注释，判断是否为单核苷酸多态性或已报道变异；根据美国医学遗传学和基因组学(ACMG)遗传变异分类标准与指南进行致病性评估。结果:先证者父母近亲结婚，家系遗传特点符合常染色体隐性遗传。2例患者均为男性，均自幼双眼视力低下伴有畏光和色觉障碍。眼底表现为黄斑中心凹处反光不明显。FAF显示黄斑中心凹处弱荧光。OCT显示未见明显黄斑中心凹结构，且相应区域椭圆体带和交接带缺失。视野检查显示中心暗点伴或不伴周边视野缺损。ERG显示暗适应0.01、3.0及10.0反应波形大致正常；振荡电位振幅下降；明适应3.0及30 Hz闪烁光反应未记录到波形。随诊9年，患者的临床表现显示疾病未见明显进展。测序结果显示2例患者均携带纯合 ATF6基因新发致病变异c.947insA(p.Asn316Lysfs*46)，先证者母亲携带杂合变异，未患病的胞兄弟未携带变异，符合家系共分离。ACMG遗传变异分类标准与指南评级为致病性变异。 结论:ATF6基因c.947insA(p.Asn316Lysfs*46)为该全色盲家系的致病基因变异位点，该变异位点为首次报道。

目的:对1个腓骨肌萎缩病家系进行基因变异分析，明确其遗传学病因。方法:对先证者进行神经电生理检查和全外显子组基因测序，用Sanger测序技术对先证者及其家系进行变异位点验证。应用计算机软件预测变异位点氨基酸进化保守性和变异可能导致的蛋白质结构和功能变化，分析变异位点的性质。结果:先证者神经电生理检查示运动和感觉神经纤维脱髓鞘及轴索性改变。基因检测发现先证者和母亲 MFN2基因第11外显子存在c.1066A>G(p.Thr356Ala)杂合错义变异；先证者姐姐和父亲未检测到该变异。PolyPhen-2和MutationTaster软件预测该变异为致病性，变异区域序列在不同物种间高度保守。根据美国医学遗传学与基因组学学会遗传变异分类标准与指南， MFN2基因c.1066A>G(p.Thr356Ala)变异判定为可能致病性变异(PS1＋PM2＋PP3＋PP4)。 结论:MFN2基因c.1066A>G(p.T356A)变异可能为该家系患者的致病原因，基因检测结果可以为家系的遗传咨询和产前诊断提供依据。

目的:探讨一例由 MAP2K1基因变异引起的心-面-皮肤综合征(cardio-facio-cutaneous syndrome, CFCS)患儿基因型与表型的对应关系。 方法:收集疑似CFCS患儿及其父母的外周血样，提取基因组DNA，对患儿及父母采用全外显子组测序，最后用Sanger测序对可疑变异位点进行验证。结果:患儿为男性，具有典型的CFCS面容以及发育迟滞。经全外显子组检测分析发现患儿的 MAP2K1基因第3外显子上存在1个新发的杂合错义变异c.389A>G(p.Tyr130Cys)，Sanger测序验证了该结果，根据最新美国医学遗传学与基因组学学会评级指南判定为疑似致病性变异。 结论:患儿临床未发现心脏结构、功能的异常以及癫痫发作，但具有典型面容及皮肤异常，伴有生长发育迟缓、智能障碍、泌尿系统结构异常。该病例丰富了 MAP2K1基因变异导致的CFCS表型谱。