目的:对1个腓骨肌萎缩病家系进行基因变异分析，明确其遗传学病因。方法:对先证者进行神经电生理检查和全外显子组基因测序，用Sanger测序技术对先证者及其家系进行变异位点验证。应用计算机软件预测变异位点氨基酸进化保守性和变异可能导致的蛋白质结构和功能变化，分析变异位点的性质。结果:先证者神经电生理检查示运动和感觉神经纤维脱髓鞘及轴索性改变。基因检测发现先证者和母亲 MFN2基因第11外显子存在c.1066A>G(p.Thr356Ala)杂合错义变异；先证者姐姐和父亲未检测到该变异。PolyPhen-2和MutationTaster软件预测该变异为致病性，变异区域序列在不同物种间高度保守。根据美国医学遗传学与基因组学学会遗传变异分类标准与指南， MFN2基因c.1066A>G(p.Thr356Ala)变异判定为可能致病性变异(PS1＋PM2＋PP3＋PP4)。 结论:MFN2基因c.1066A>G(p.T356A)变异可能为该家系患者的致病原因，基因检测结果可以为家系的遗传咨询和产前诊断提供依据。

目的:分析腓骨肌萎缩症（CMT）常用量表的相关性，探讨四种常见CMT基因亚型（CMT1A、CMT1X、CMT2A和MPZ相关CMT）在首诊横断面的神经功能障碍特点。方法:纳入2009—2019年期间就诊于中南大学湘雅三医院神经内科、已明确基因诊断且首诊年龄≥10岁的CMT患者共117例，其中CMT1A型45例、CMT1X型41例、CMT2A型19例、髓鞘蛋白零（MPZ）相关CMT 12例。系统收集所有患者首诊时的临床资料并进行腓骨肌萎缩症神经病变评分（CMTNS）、腓骨肌萎缩症检查评分（CMTES）、总体神经功能限制评分（ONLS）和功能残疾评分（FDS），采用Spearman检验分析CMTES、ONLS、FDS与CMTNS的相关性；分析四组基因亚型患者组间及组内性别、发病年龄、病程、量表评分等临床特点。结果:117例CMT首诊患者的男女比例为1.79∶1，发病年龄为（19±13）岁，病程为10（3，15）年，首诊时CMTNS为（11.4±6.2）分，CMTES为（8.8±5.7）分，ONLS为（2.7±1.4）分，FDS为（2.6±1.3）分。CMTES、ONLS、FDS评分与CMTNS评分在117例CMT患者及其四个基因型亚组中均呈正相关（均 r≥0.40， P<0.05）；CMTNS、CMTES、ONLS评分均显示与各基因亚型病程呈正相关（均 P<0.05）；FDS评分与CMT1A、CMT1X、MPZ相关CMT亚型的病程无相关性（均 P>0.05）。CMT2A患者发病年龄早于CMT1A、CMT1X及MPZ相关的CMT（ P<0.05），且早发型CMT2A患者的各量表评分高于成年型CMT2A患者：CMTNS、CMTES、ONLS、FDS（均 P<0.05）；CMT1X男性患者的各量表评分均高于女性CMT1X患者：CMTNS、CMTES、ONLS、FDS（均 P<0.05）。 结论:CMTNS、CMTES与ONLS评分可用于CMT各基因亚型的自然病史和临床试验等研究。CMT2A患者发病年龄较早，早发型CMT2A患者较成年型的功能障碍严重。CMT1X男性患者的神经功能障碍较女性患者重。

目的:总结中国人群 MORC2基因相关神经病的基因变异谱和临床特点。 方法:收集2010—2023年就诊于中南大学湘雅三医院并明确基因诊断的 MORC2基因相关神经病家系的临床资料和全外显子测序结果，回顾性分析其基因变异和临床特点，并查阅已报道的中国 MORC2基因相关神经病家系相关文献，对中国人群该疾病的基因变异和临床表型谱进行总结。 结果:本中心收集的10个家系共携带6个不同的 MORC2基因杂合致病变异，其中c.1330G>C（p.G444R）为新报道的变异。6个家系表现为儿童期或成年期起病的 MORC2基因变异所致的轴索型腓骨肌萎缩症（CMT2Z）表型，携带c.754C>T（p.R252W）、c.1199A>G（p.Q400R）、c.1330G>C（p.G444R）或c.1396G>A（p.D466N）；3个家系表现为婴幼儿起病、严重的脊髓性肌萎缩（SMA）样表型，均携带c.260C>T（p.S87L）；1个家系表现为婴幼儿起病、以智能和运动发育迟缓为主要表现的DIGFAN综合征，携带c.1181A>G（p.Y394C）。文献复习发现8个携带 MORC2基因致病变异的中国家系，其中5个家系表现为CMT2Z表型，携带c.754C>T（p.R252W）、c.1079A>G（p.E360G）、c.1220G>A（p.C407Y）或c.1397A>G（p.D466G）；1个家系为SMA样表型，携带c.260C>T（p.S87L）；2个家系表现为DIGFAN综合征，分别携带c.79G>A（p.E27K）和c.292G>A（p.G98R）。 结论:本研究报道了CMT2表型相关的 MORC2基因新致病变异c.1330G>C（p.G444R）。在中国人群中，迄今共报道11个 MORC2基因致病变异，c.754C>T（p.R252W）可能为最常见致病变异。 MORC2基因相关神经病具有明显的临床异质性，不同变异可表现为CMT2Z、早发严重的SMA样肌无力或DIGFAN综合征。

目的:探讨非典型腓骨肌萎缩症1A型(CMT1A)一个家系的临床表现及基因检测结果。方法:收集空军军医大学附属西京医院神经内科2022年6月收治的1例 PMP22基因重复致非典型CMT1A先证者的临床资料，并依据高足弓及非典型临床症状对其4代17名家系成员进行追溯，对部分家系成员进行神经超声检查和基因检测。对先证者及部分患病成员进行全外显子组测序(WES)与多重连接探针扩增(MLPA)检测。 结果:先证者为15岁男性，以发作性四肢神经痛伴无力为突出表现，伴高弓足，双腓肠肌形态饱满，无双下肢远端肌肉萎缩所致的"鹤腿"样改变，双小腿MRI未见肌肉脂肪浸润，神经传导检查提示四肢感觉及运动神经均受损，以脱髓鞘改变为主。家系成员中共7人存在高弓足，其中5例表现为发作性神经痛和肌无力，2例无临床症状。先证者及其弟弟、父亲和姑姑神经超声检查均提示四肢周围神经全程增粗，束状结构不清晰。基因检测提示部分患病成员 PMP22基因第1～5外显子及其附近区域存在大片段的重复(chr17：15133768_15502298)，评定为致病性。 结论:PMP22基因重复考虑为该CMT1A家系的遗传学病因。

1例27岁双眼渐进性视力下降男性患者，表现为双眼黄斑区节细胞受损，全身伴四肢肌萎缩改变，完善线粒体全外显子基因检测，诊断为轴突型腓骨肌萎缩症2A2A型。该病临床尚无有效治疗方法，营养线粒体可能缓解临床症状。

目的 探讨腓骨肌萎缩症4B2型(CMT4B2型)的临床表型和分子遗传学特征.方法 一家系3例CMT4B2型患儿,采用目标区域捕获测序技术检测MTMR13/SBF2基因突变类型.结果 例1(先证者)6年前出现双下肢无力,行走向前跨步,跑步速度较同班同学明显缓慢,随后症状逐渐加重,出现双手大小鱼际肌和骨间肌萎缩,双侧指关节不能伸直,双侧小腿肌萎缩,双侧马蹄内翻足和四肢腱反射减弱.例2(先证者之大弟)2年前出现双下肢无力,行走不稳,跑步和上楼梯较前明显缓慢,步态异常逐渐加重,足跟行走不能,双手大小鱼际肌萎缩,双侧小腿轻度肌萎缩,四肢腱反射减弱.例3(先证者之二弟)足跟行走困难,双手大小鱼际肌轻度肌萎缩,四肢腱反射减弱.基因检测显示,例1存在MTMR13/SB F2基因c.230G＞ A(p.Gln77Arg)和c.1537C ＞T(p.Gln513*)复合杂合突变,其父携带c.230G＞A(p.Gln77Arg)杂合突变,其母携带c.1537C ＞T(p.Gln513*)杂合突变,例2和例3均存在与先证者相同的c.230G＞ A(p.Gln77Arg)和c.1537C＞ T(p.Gln513*)复合杂合突变.3例患儿诊断明确为CMT4B2型,该家系明确诊断为CMT4B2型家系.予甲钴胺对症治疗,先证者马蹄内翻足明显,予石膏固定疗法予以纠正.结论 CMT4B2型是罕见且严重的进展型腓骨肌萎缩症,目前尚无有效治疗方法,对患者进行及时的基因检测以明确诊断,同时对患病家系积极开展遗传咨询,对于有生育要求的致病基因携带者还应结合产前基因诊断以避免患病胎儿的出生.对于家系中携带致病基因尚未出现临床症状或处于疾病早期的患者,应密切随访,采取积极治疗以尽可能延迟发病时间或指导患者进行正确的康复训练以预防弓形足、脊柱侧弯等畸形,从而提高生活质量.

目的:分析中国汉族人群遗传性周围神经病(hereditary peripheral neuropathy,HPN)致病基因的分布特点,探讨HPN与相关疾病的潜在发病机制和治疗前景.方法:收集2007年1月到2022年5月在北京大学第三医院和中日友好医院诊治的HPN先证者666个,用多重连接探针扩增技术确定PMP22重复和缺失突变后,用二代测序基因包或全外显子组测序,Sanger法进行一代验证,分析比较结果.结果:腓骨肌萎缩症(Charcot-Marie-Tooth,CMT)在HPN中所占比例最高,为74.3％(495/666),其中69.1％(342/495)的患者获得基因确诊.最常见的基因突变为PMP22重复、MFN2和GJB1突变,占CMT总体确诊患者的71.3％(244/342).遗传性运动神经病(hereditary motor neuropathy,HMN)所占比例为16.1％(107/666),43％(46/107)为基因确诊,最常见的基因突变为HSPB1、t-RNA合成酶相关基因(aminoacyl-tRNA synthetases)和SORD突变,占HMN总体确诊患者的50％(23/46).HMN的部分基因可以合并多种临床表型,如HSPB1、GARS、IGHMBP2可同时引起HMN和CMT,HMN叠加综合征的患者与肌萎缩侧索硬化(KIF5A、FIC4、DCTN1、SETX、VRK1)、遗传性痉挛性截瘫(KIF5A、ZFYVE26、BSCL2)和脊肌萎缩症(MORC2、IGHMBP2、DNAJB2)有共同的致病基因.遗传性感觉自主神经病(hereditary sensory and autosomal neu-ropathy,HSAN)在HPN中所占的比例较小,为2.6％(17/666),最常见的致病基因为SPTLC1突变.引起遗传性淀粉样周围神经病的基因主要是TTR,本研究中最常见的基因突变位点是p.A117S和p.V50M,表现为晚发和比较突出的自主神经受累.结论:CMT和HMN是最常见的HPN,HMN与CMT2的致病基因有很多交叉,部分HMN致病基因与肌萎缩侧索硬化、遗传性痉挛性截瘫和脊肌萎缩症有重叠,提示不同疾病之间可能存在潜在的共同致病通路.

分子伴侣和辅助伴侣分子能够促进新合成多肽的组装以及帮助未折叠或错误折叠的蛋白质重新折叠形成正确折叠的蛋白质,从而维持细胞内蛋白系统的稳态.作为热休克蛋白(HSP)70的辅助伴侣分子,HSP40(DNAJ)蛋白家族是目前已知的最大分子伴侣家族,能够通过J结构域与HSP70结合,从而帮助蛋白质折叠.近年研究发现,DNAJ家族蛋白与阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病、脊髓小脑性共济失调、进行性神经性腓骨肌萎缩症、脊髓性肌萎缩、远端型遗传性运动神经病变、肢带型肌营养不良、神经元蜡样质脂褐质沉积症和特发性震颤等神经退行性疾病的发生和发展有密切关系,如DNAJA1可有效降解亨廷顿蛋白聚集体;DNAJB1可降解蛋白聚集体ataxin-3;DNAJB2能够抑制亨廷顿蛋白聚集体的形成;DNAJB6能够抑制Aβ42和α-突触核蛋白的聚集;DNAJC5可以促进TDP-43、τ蛋白和α-突触核蛋白释放到细胞外空间;与特发性震颤相关的DNAJC13的突变可能阻碍核内体蛋白运输.本文就DNAJ蛋白家族在神经退行性疾病中的作用机制进行综述.

目的 分析17p11.2拷贝数变异相关遗传性周围神经病的基因、临床、电生理特点和表型-基因型特点.方法 收集2001年10月—2021年11月115例就诊福建医科大学附属第一医院神经内科门诊患者,通过多重连接依赖的探针扩增(MLPA)确定为17p11.2拷贝数变异相关遗传性周围神经病,分析其基因、临床和电生理特点.结果 115例17p11.2拷贝数变异相关遗传性周围神经病中,90例为17p11.2拷贝数重复变异,诊断为腓骨肌萎缩症1A型(CMT1A);25例为17p11.2拷贝数缺失变异,诊断为遗传性压力易感性周围神经病(HNPP).2组患者的发病年龄比较,差别无统计学意义(P=0.318);2组患者在起病形式上,均以肌无力或同时出现肌无力及感觉异常或单纯性感觉异常起病,均以单纯性肌无力起病占多数;CMT1A患者肌萎缩、步态异常及畸形的发生率较HNPP患者高(P＜0.001).58例CMT1A患者及18例HNPP患者进行电生理检测,结果显示HNPP患者的神经传导检出率明显高于CMT1A患者(P＜0.001),且波幅均较CMT1A患者高(P＜0.000 1).结论 17p11.2拷贝数变异相关遗传性周围神经病临床表现不一致,可分为CMT1A、HNPP,临床上经常出现误诊、漏诊.对于临床特征不典型的、神经电生理检查呈脱髓鞘表现的患者,排除获得性病因后,应检测17p11.2拷贝数变异甚至全外显子测序以明确诊断,为疾病诊断及遗传咨询提供依据.