非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)已成为严重威胁人类健康的公共卫生问题，其病因和发病机制复杂，至今尚未完全阐明。在NAFLD发病机制的"多重打击"学说中，脂肪因子不仅直接参与"第1次打击"脂肪肝的形成，而且在"第2次打击"脂肪性肝炎、肝纤维化、肝硬化的启动和进展中起重要作用。深入了解和研究脂肪因子与NAFLD的关系有助于有效防治NAFLD。现对近年来脂肪因子在NAFLD中作用的研究进展作一综述。

IgA肾病(IgA nephropathy，IgAN)是儿童及青少年最常见的原发性肾小球肾炎，是慢性肾脏病和终末期肾病的主要原因。目前IgAN发病机制尚未完全清楚，可能与多重免疫打击有关。即半乳糖缺陷型IgA1(galactose-deficient IgA1，Gd-IgA1)形成(第一重打击)；抗Gd-IgA1的自身抗体合成(第二重打击); Gd-IgA1与自身抗体结合形成循环免疫复合物(第三重打击)；这些含有Gd-IgA1的循环免疫复合物在肾小球系膜中沉积，引发肾脏损害(第四重打击)。Gd-IgA1是IgAN发生发展始发及驱动的关键因素，核心1β1，3-半乳糖基转移酶(core 1，β1，3-galactosyltransferase，C1GALT1)是IgA1 O-糖基化过程中的关键酶，其表达减少和(或)活性下降与Gd-IgA1的产生密切相关。该综述阐述了C1GALT1在IgAN发病、治疗及预后中的作用。

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是与胰岛素抵抗(IR)及遗传易感性密切相关的一组以肝脏脂质过度蓄积为主要病理表现的慢性代谢性肝脏疾病[1].其主要包括:单纯性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、NASH相关性肝硬化.预计到2030年中国的NAFLD总人数将增加到3.145 8亿例,是全球NAFLD患病率增长最快的国家[2].然而,关于NAFLD的发病机制目前尚未完全阐明."多重打击学说"是当前研究最多的NAFLD的发病机制,这些打击包括IR、肠道微菌群、脂肪组织分泌的激素、营养因子及遗传和表观遗传因素等[3].

IgA肾病(IgA nephropathy,IgAN)是世界范围内最常见的原发性肾小球肾炎,特征性病理表现为以IgA为主的免疫复合物在肾小球系膜区沉积,并因此而命名.IgA肾病是一种复杂性疾病,迄今为止IgA肾病的发病机制并未完全明晰.IgA肾病的检出率在世界各地各种族间差异较大,占肾活检的10％ ～ 50％不等.近期的一项调查显示,亚州地区IgAN检出率最高(39.5％),欧州地区次之(22.1％),拉丁裔美国人最低(6.1％),提示该病具有遗传倾向[1-2].目前多重打击致IgA肾病发病的学说获得学术界广泛认可.此学说认为IgA肾病患者循环中具有O-糖基化异常的IgA1分子(一重打击)和针对这种异常O-糖链的IgA1自身抗体(二重打击),这两种蛋白结合后形成循环IgA1复合物(三重打击),进而沉积在肾脏引起肾脏损伤(四重打击)导致IgA肾病的发生和进展[3].

血糖异常、血脂异常、非酒精性脂肪肝、超重、高血压、动脉粥样硬化性心脑血管病等代谢性疾病发病率居高不下,是世界性难题.临床流行病学研究目前已证实,2型糖尿病、高脂血症等代谢性疾病常合并发生,但目前对导致上述代谢异常发生的分子机制尚未阐明,并制约了综合防控疗效优良的创新药物和诊疗手段的研发.郭姣教授率团队基于大样本临床流行病学、转化研究数据,提出"糖脂代谢病"创新理论,认为上述代谢异常以糖、脂代谢紊乱为特征,发病过程由遗传、环境、精神等多种因素参与,以神经-内分泌失调、胰岛素抵抗、氧化应激、炎性反应、肠道菌群失调为核心病理,以高血糖、血脂失调、非酒精性脂肪肝、超重、高血压及动脉粥样硬化等单一或合并出现为主要临床表现特点.本文综合神经-内分泌-免疫紊乱、胰岛素抵抗、氧化应激、炎性反应、肠道菌群失调等环节与糖脂代谢异常及其诱发多器官病变的病理机制的研究进展,提出糖脂代谢病发病机制的"多重打击学说".该学说对于揭示多种代谢异常发生的核心、共性分子机制及从病证结合角度阐释中医证候的生物学本质具有重要意义.

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的主要临床病理特征是肝细胞内的脂肪沉积,其发生发展与饮酒无直接联系[1].NAFLD是目前世界上最常见的肝脏疾病,是全球公共卫生面临的重要挑战[2].针对NAFLD的发病机制,1998年,Day和James提出了“二次打击”学说[3].近年来,NAFLD的发病机制由“二次打击”学说发展为“多重打击”学说,包括脂毒性、线粒体功能失调、内质网应激、氧化应激、肠源性内毒素等[4].目前NAFLD的药物治疗有限且副作用明显,因此,生活方式的改变,仍是当前最基本的干预方法.然而生活方式的干预与患者的依从性有关,较难取得良好的效果.近年来,中医药干预NAFLD收到一些独到的治疗效果.众多研究表明,中医药可通过多途径多靶点达到干预NAFLD的目的,与NAFLD发病机制的“多重打击”思想比较吻合.因此,本文就中医药干预NAFLD药理效应及作用机制进行综述.

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是代谢综合征在肝脏的表现,其发病率逐年升高.阐明NAFLD的发病机制对其防治至关重要.然而,NAFLD的发病机制尚不完全清楚,"多重打击"学说是目前被普遍接受的发病机制.随着肝病免疫学的研究发展,巨噬细胞在"多重打击"学说中的重要地位不容忽视.从巨噬细胞来源角度讲,肝脏固有的和单核细胞来源的巨噬细胞都参与NAFLD的进展;从细胞功能角度讲,M1和M2型巨噬细胞分别在NAFLD时肝脏炎症和纤维化的进展中扮演不同的角色.此外,模式识别受体、补体激活和干扰素基因激活蛋白相关信号通路是巨噬细胞参与NAFLD发生发展的主要分子机制.

随着全球肥胖和代谢综合征发病率的逐年升高,非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)成为严重威胁人类的公共健康问题,现已位居我国慢性肝病之首.NAFLD的发病机制中的"多重打击"学说被广泛接受,由炎症因子引起的慢性低度炎症参与了NAFLD整个病理生理过程.促炎因子和抗炎因子失衡是单纯性脂肪肝进展为脂肪性肝炎、晚期肝纤维化和肝硬化的重要环节之一.研究炎症因子的表达与作用机制对阐明NAFLD发病机制及寻找有效的干预治疗措施具有重要意义.

非酒精性脂肪性肝病是导致慢性肝功能障碍的最常见原因,其发病机制与进展过程复杂.随着研究的深入,"多重打击"学说已逐渐替代了经典的"二次打击"学说.包括神经内分泌免疫炎症网络在内的"多重打击"学说认为,胰岛素抵抗、脂肪组织功能障碍、线粒体功能障碍、内质网应激、炎症激活、脂肪酸、肠道菌群、铁超载、饮食因素以及遗传和表观遗传因素等均参与NAFLD的疾病进展.结合近年的研究进展,重点从遗传与表观遗传因素、肠道菌群、肝内免疫细胞、水通道蛋白等方面对NAFLD的发病机制进行了综述.

非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD)的全球患病率持续上升,与其密切相关的糖尿病、代谢综合征,以及由此产生的医疗负担也在同步增加.NAFLD的发病机制非常复杂,至今仍未彻底阐明,因而缺乏有效的治疗方案.近年来的研究结果逐渐超越和补充了经典的“二次打击”学说,出现了“多重打击”学说并逐渐被接受.其中对细胞、分子机制,环境与遗传因素相互作用的研究,揭示出NAFLD发病机制中众多的关键靶点,为NAFLD的诊断标志物和靶向治疗药物研发提供了多维方向.本文将从多个角度对NAFLD发病机制的最新进展作一阐述,分析和评估基于此开发其诊断标志物及治疗靶点的前景.