目的:探讨家族性肝内胆汁淤积症2型(PFIC2)先证者的临床特征及相应 ABCBll基因突变。 方法:对2017年1月至2018年12月河北医科大学第二医院儿科消化肝病门诊就诊的2例PFIC2先证者的临床表现、辅助检查结果进行回顾性分析，并对先证者及其父母DNA进行目标捕获高通量测序，全基因组基因拷贝数变异(CNV)扫描检测及验证。结果:先证者起病年龄2～5个月，均有肝脾大，严重淤胆，皮肤瘙痒，结合胆红素/总胆红素(先证者1：51.8%～77.5%，先证者2：47.1%～66.5%)。有胆汁酸升高，转氨酶升高，以天冬氨酸转氨酶(AST)升高为主，但γ-谷氨酰转肽酶(GGT)持续正常。先证者1存在 ABCBll基因复合杂合突变：单链整体缺失/c.3213＋5G>A剪接突变，缺失突变为自发突变，共2.256 Mb缺失(chr2 2q24.3q31.1)。而剪接突变来自于父亲。先证者1同时存在Val444Ala(T1331C)及Ala1028Ala(A3084G)基因多态位点。先证者2存在 ABCB11基因复合杂合突变c.1483A>G(p.R495G)/c.2594C>T(p.A865V)，先证者的2父母均为杂合携带者。先证者1的单链杂合缺失及先证者2的2种突变均为未见报道的新突变。 结论:临床工作中遇到胆汁淤积，胆汁酸升高，转氨酶升高，以AST升高为主，但GGT正常的患儿，应及早进行 PFIC基因检测。

目的:提高对进行性家族性肝内胆汁淤积症4型(PFIC4)的认识。方法:回顾性分析2020年2月河北医科大学第二医院收治的1例10岁PFIC4患儿的临床特点，并对其 TJP2基因突变进行分析。 结果:先证者，男，10岁，缓慢起病，以肝内胆汁淤积[γ-谷氨酰转肽酶(GGT)正常]、肝脾大、肝纤维化为主要临床表现。实验室检查：总胆红素升高，以结合胆红素升高为主；丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶、总胆汁酸升高；GGT持续正常。初始口服熊去氧胆酸治疗，肝脏生化指标明显好转，后有波动。腺苷脱氢酶，凝血常规及肝纤维化四项持续异常；肝脏剪切波速度平均值达正常值上限1.9倍。 TJP2基因发现复合杂合突变c.334G>A(p.A112T)/c.580_639delGACCGGAGCCGTGGCCGGAGCCTGGAGCGGGGCCTGGACCAAGACCATGCGCGCACCCGA(p.194_213del－DRSRGRSLERGLDQDHARTR)，其中缺失突变为首次报道，父母各携带1个突变单链。 结论:对于肝内胆汁淤积伴正常范围的GGT患者应除外PFIC。 TJP2基因检测在PFIC4的临床诊断中具有重要价值。 TJP2突变可能是儿童早期发生肝硬化及原发性肝癌的危险因素，因此应密切随访监测PFIC4患儿情况。

进行性家族性肝内胆汁淤积症为一种罕见遗传疾病，其中3型与ABCB4基因缺陷相关，临床上多表现为黄疸、皮肤瘙痒等，且多为儿童时期起病，青少年或成人时期以消化道出血为首发表现起病的病例较为罕见，此前鲜有报道。现报道1例以肝硬化相关消化道出血为首发表现的进行性家族性肝内胆汁淤积症（3型），并通过文献回顾加深了对该疾病的认识及肯定了基因检测等手段在该类疾病诊断中的重要价值。

目的:探讨ATP结合盒转运蛋白B4（ABCB4）新型剪接变异的分子致病机制及临床特点。方法:回顾性总结首都医科大学附属北京儿童医院收治的1例胆汁淤积性肝病患儿的临床资料，采用全外显子组测序检测致病突变并进行Sanger测序验证，通过生物信息学预测突变位点的致病性，通过mRNA异常剪接的Minigene体外验证实验对可能致病突变进行体外功能验证，并随访患儿出院后的临床转归。结果:患儿　男，5岁，11月龄出现胆汁淤积，体格检查显示肝脾明显肿大，肝功能、腹部超声及肝脏病理等检查提示胆汁淤积性肝硬化。基因分析结果显示患儿为ABCB4基因致病性突变c.2860G>A和新发突变c.2065-8T>G的复合杂合子，突变分别来源于其父母，对c.2065-8T>G位点进行保守性预测，显示该区域高度保守并可能影响剪接。Minigene实验结果证实c.2065-8T>G突变导致内含子16滞留7 bp序列在成熟的mRNA中，在未发生无义介导的mRNA降解的情况下，氨基酸移码形成截短蛋白（p.Glu689ValfsTer19），最终确诊为进行性家族性肝内胆汁淤积症3型（PFIC3），予熊去氧胆酸（UDCA）等药物治疗，在18个月的随访期内，患儿的临床症状有所改善。结论:ABCB4基因c.2065-8T>G位点被证实影响剪接过程，与c.2860G>A构成复合杂合子，确定为PFIC3的致病原因，携带此突变的PFIC3患儿以胆汁淤积性肝病为主要表现，疾病进展相对缓慢，对UDCA治疗敏感。

目的:了解进行性家族性肝内胆汁淤积症(PFIC)1~6型的临床表型及预后的特点。方法:收集北京儿童医院2015至2022年诊断的PFIC病例，对临床表型特点、治疗及预后进行对比分析。结果:共诊断胆汁淤积性肝病患儿628例，其中PFIC 26例，占4.1%。PFIC 2型病例数最多14例(53.8%)，其次为PFIC 3型5例(19.2%)，PFIC 1型3例(11.5%)，PFIC 4型及6型各2例(7.7%)，未发现PFIC 5型病例。1型、2型、4型及6型起病年龄较早(2 d~21个月)，3型起病年龄范围广(8~145个月)。症状表现有黄疸(96.2%)，瘙痒(42.3%)，黏膜出血(15.4%)；1型3例均存在腹泻、营养不良的肝外表现；3型2例发现既已终末期肝病。PFIC 3型血清γ-谷氨酰基转移酶均升高(97.2~439.5 U/L)，余型别正常；26例胆汁酸(10.1~599.6 μmol/L)均升高。腹部超声以肝大(80.8%)、肝实质回声增强(73.1%)为主，部分伴脾大(61.5%)；肝硬度6.3~23.1 kPa，>9 kPa共21例(80.8%)。26例患儿中失访1例，11例单纯口服药物治疗有效；14例患儿药物治疗仍有病情反复或进展：4例接受了肝移植(3例预后良好，1例死亡)，2例接受了胆道引流术，6例仍在口服药物，2例疾病进展未积极干预死亡。结论:PFIC中，2型最常见，各型多婴儿期起病。黄疸、瘙痒、肝脾肿大为常见临床表现，1型可见肝外表现；3型可以终末期肝病起病。胆汁酸均升高；除3型外，血清γ-谷氨酰基转移酶均正常。口服药物部分患儿有一定效果，但半数以上疾病进展，部分需胆道引流或肝移植。

目的:对2例胆汁淤积性肝病患者进行临床及遗传学分析，明确胆汁淤积的具体病因。方法:采集2例患者的临床资料及家系成员的病史，应用全外显子测序技术对患者进行基因变异检测，并对疑似致病性变异的患者及其父母进行Sanger测序验证及生物信息学分析。结果:全外显子测序显示，患者1（男，16岁）的ABCB4基因存在源自父亲的c.646C > T和源自母亲的c.927T > A的复合杂合突变；患者2（女，17岁）的ABCB4基因存在源自父亲的c.2784-1G > A和源自母亲的c.646C > T的复合杂合突变。c.646C > T、c.927T > A、c.2784-1G > A均为既往未见报道的新变异位点。结论:本研究的2例患者均为ABCB4基因突变引起的3型进行性家族性肝内胆汁淤积症，本研究也丰富了ABCB4的致病变异谱；全外显子组测序技术为病因分析提供了可靠的诊断工具。

目的:探讨进行性家族性肝内胆汁淤积症3型（PFIC3）患儿的临床表现、病理和基因变异特点。方法:回顾性分析2015年1月至2022年12月在解放军总医院第五医学中心肝病医学部住院的11例PFIC3患儿的临床资料，分析其临床表现、病理特点、基因变异及预后情况。采用肝病相关基因Panel或全外显子组的二代测序，并在患儿家系内进行Sanger测序验证；检出的致病基因变异与已知疾病数据库比对，新变异采用相关软件预测其有害性和蛋白结构，并进行致病性评估。结果:11例PFIC3患儿中男8例、女3例，发病年龄3.1（0.2，15.6）岁。首发症状不同，肝功能异常5例、肝脾肿大3例、腹胀2例、黄疸1例。11例患儿丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶、γ谷氨酰转移酶均升高，分别为（113±40）、（150±44）、（270±156）U/L，直接胆红素升高9例，胆汁淤积8例。所有患儿影像学均提示肝纤维化，8例肝硬化。8例患儿行肝脏病理检查，病理结果示汇管区纤维化8例，小胆管增生7例，铜染色阳性4例，肝硬化5例。共检出17种ABCB4基因变异，包括c.589C>T（p.Q197X）、c.1230+1G>A（剪切）、c.2914G>A（P.D972N）、c.1058G>A（p.C353Y）、c.956G>T（p.G319V）、c.473T>A（p.L158Q）、c.164T>C（p.L55S）、c.2493G>C（p.R831S）、c.1150G>C（p.G384R）共9种新变异。11例患儿均给予熊去氧胆酸治疗，随访时间5.1（0.6，7.4）年，其中4例肝硬化持续进展，3例行肝移植，4例内科治疗病情稳定。结论:儿童PFIC3起病早，临床表现多样，纤维化淤胆进展快，预后差，基因检测有助于确诊。

目的:研究婴儿肝内胆汁淤积症患儿的维生素D水平，为维生素D的补充提供参考依据。方法:选择2017年10月至2018年9月于复旦大学附属金山医院儿科初次就诊的婴儿肝内胆汁淤积症患儿126例为研究对象，按病因分为Alagille综合征组、Citrin缺陷导致的婴儿肝内胆汁淤积症组、进行性家族性肝内胆汁淤积症组、先天性胆汁酸合成缺陷组、胃肠外营养相关性胆汁淤积症组、不明病因组。收集所有研究对象的血清25羟维生素D值。根据25羟维生素D水平分为维生素D缺乏(<20 ng/mL)、不足(21~29 ng/mL)、充足(≥30 ng/mL)。结果:126例患儿中111例(88.1%)存在维生素D缺乏或不足，维生素D缺乏或不足者在性别上无差异( χ2＝0.002， P＝0.963)；不同病因组患儿维生素D缺乏或不足所占百分比差异无统计学意义( χ2＝0.767， P＝0.994)，不同病因组间维生素D缺乏或不足两两比较差异均无统计学意义( P均>0.05)；各病因组间每日补充维生素D3的剂量及时间差异均无统计学意义( P均>0.05)。 结论:维生素D缺乏或不足在婴儿肝内胆汁淤积症患儿中普遍存在，与性别和病因无关。

目的:探讨遗传代谢相关婴儿胆汁淤积性肝病(ICH)的临床特征及基因特点，为指导该类疾病的诊断及治疗提供依据。方法:回顾性分析2014年1月至2019年12月于首都儿科研究所附属儿童医院消化内科诊断为ICH的住院患儿80例的临床资料，并随访患儿出院后的临床转归。80例患儿中，女27例，男53例；发病年龄(39±18) d。通过高通量基因测序明确病因的患儿为遗传代谢组(44例)，未能明确病因的36例特发性婴儿肝内胆汁淤积症(INC)患儿为INC组。采用 t检验或独立样本秩和检验比较实验室检查结果和生化指标；采用 χ2检验比较巨细胞病毒感染率。 结果:1．共纳入80例，通过高通量测序明确诊断44例，阳性率为55.0%，其中希特林蛋白缺陷病(CD)23例，Alagille综合征(ALGS)10例，进行性家族性肝内胆汁淤积症(PFIC) 6例，先天性胆汁酸合成障碍2例，尼曼匹克病2例，囊性纤维化1例。2.遗传代谢组血清总胆汁酸水平[180.6(115.5，271.6) μmol/L]、活化部分凝血酶原时间[40.6(37.1，45.2) s]较INC组[123.3(98.8，163.4) μmol/L、34.8(31.7，40.1) s]明显升高，差异均有统计学意义(均 P<0.05)。2组巨细胞病毒感染率比较，差异无统计学意义( P>0.05)。3.遗传代谢组的肝组织病理异常较INC组重，可见点灶样、融合灶样坏死，且5例(4例ALGS、1例CD)汇管区小胆管数量减少，管腔狭窄。 结论:遗传代谢相关ICH常见的病因为CD、ALGS、PFIC。对于存在巨细胞病毒感染患儿，亦应继续积极完善检查，明确胆汁淤积病因。高通量测序对不明原因ICH的早期诊断有重要意义。

Mdr2基因敲除小鼠是因胆汁中磷脂缺乏而导致胆汁淤积的一种肝病模型。目前不仅用于其人类同源基因MDR3的研究，同时还作为原发性硬化性胆管炎、肝纤维化、进行性家族性肝内胆汁瘀积症、肝癌等多种肝病的动物模型而被广泛使用。在此我们对Mdr2基因敲除小鼠的生理特点及在肝病研究中的应用作一综述。