目的 探讨基于二代测序(NGS)技术的单核苷酸多态性(SNP)连锁分析在常染色体隐性遗传性多囊肾病(ARPKD)家系胚胎植入前遗传学检测(PGT)中的应用价值.方法 选取1个ARPKD家系,女方孕期产检发现胎儿有多囊肾行引产,胎儿基因检测为多囊肾/多囊肝病变1基因(PKHD1)复合杂合突变c.10444C>T(父源)和c.4303del(母源),其中c.4303del突变为首次报道.采用多重聚合酶链反应(PCR)和NGS在突变位点两侧2M区域内选择335个信息丰富、紧密连锁的SNP位点作为遗传连锁标记,构建夫妇双方携带基因突变的SNP风险单体型.体外受精后行囊胚培养.对活检获得的滋养层细胞进行全基因组扩增(WGA)后,采用Sanger测序直接检测PKHD1基因突变,采用基于NGS的SNP连锁分析鉴别携带突变的染色体,同时进行拷贝数变异(CNV)分析以进行低深度的染色体非整倍性筛查.结果 6个活检囊胚中有4个为未携带突变的整倍体,有1个携带杂合突变的嵌合体,1个测序数据波动大,无法判断.选择其中1枚未检测到突变的优质整倍体胚胎进行冻融胚胎移植(FET),足月分娩一健康婴儿.结论 应用基于NGS的SNP连锁分析进行PGT具有高效稳定的特点,可有效阻断ARPKD在家系中的垂直传递,同时可避免因妊娠非整倍体胚胎而导致的流产问题.该研究也是首次针对PKHD1基因c.4303del突变的PGT报道.

常染色体隐性遗传性多囊肾病(autosomal recessive polycystic kidney disease,ARPKD)是一种严重的单基因遗传的肝肾纤维囊性疾病,同时也是儿科终末期肾脏病的重要原因之一,其发病率约为1∶10 000～1:40 000[1].该病的临床表现具有高度的可变性,主要表现为双侧肾脏集合管弥漫性梭形扩张和不同程度的肝脏纤维化.此外,该病还可累及肺脏、胰腺、脉管系统,以及出现生长迟缓和认知功能障碍等表现.该病发病时间早且病情严重,患者的多种器官受累始于宫内发育期.大约有30％的患儿因肺功能发育不全而死于围生期,幸存下来的产后患儿多在青春期前因肾脏囊肿的占位性病变和严重的肾实质纤维化而发展为终末期肾病.目前,对于该病在临床上的处理多无良策.

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多囊肾病(PKD)是一类常见的以进行性多发肾脏囊肿为主要特征的单基因遗传病,主要分为两大类:常染色体显性PKD和常染色体隐性PKD.大部分男性PKD患者具有生育能力,但仍存在一些病例伴有不育症的报道.近年来多项研究提示,除发展为终末期肾病外,男性PKD患者尚可出现精囊囊肿、附睾囊肿、少弱精子症、死精子症等而造成生殖障碍.本文将基于目前的研究现状和进展,从生殖系统组织结构、相关基因以及蛋白等方面对PKD男性患者生殖障碍机制进行简要概述,以促进对这一疾病的进一步认识.

多囊肾病(polycystic kidney disease,PKD)是人类最常见的单基因遗传性肾脏疾病,分为常染色体显性多囊肾病(autosomal dominant polycystic kidney disease,ADPKD)和常染色体隐性多囊肾病(autosomal recessive polycystic kidney disease,ARPKD)两种[1-2].其中,ARPKD较为罕见,常在出生前和新生儿期由超声显示双肾回声异常识别出来,患儿大多在早年就会死亡[3-4].

目的 对3例在儿童期、青少年期及老年期诊断的多囊肾患者的临床表型及遗传学病因进行分析,为家系遗传咨询和产前诊断提供依据.方法 采用二代测序(next generation sequencing,NGS)技术对来自3个家系分别为5岁、17岁及70岁的先证者进行包括多种囊性肾病在内的遗传性肾病基因检测包筛查,应用PCR和一代测序技术在先证者及其家庭成员中对NGS筛出的可疑致病基因变异位点进行验证,家系2先证者的母亲在基因诊断明确后行中孕期产前诊断.结果 NGS筛查、PCR和一代测序提示家系1中的5岁先证者携带PKHD1基因c.5935 G＞A(p.G1979R)和c.5428G＞T (p.E1810X)复合杂合变异,分别来自其父亲和母亲;家系2中17岁先证者携带PKHD1基因c.5512T＞C(p.Y1838H)和c.5935G＞A(p.G1979R)复合杂合变异,分别来自父母,先证者母亲产前诊断提示胎儿携带c.5512T＞C杂合变异,继续妊娠至出生后半年未见肾脏发育异常;家系3中70岁的先证者携带c.3860T＞G(p.V1287G)和c.11314C＞T (p.R3772X)复合杂合变异.结论 通过NGS筛查,明确这三个家系均为PKHD1基因变异导致的常染色体隐性多囊肾病,共发现5个PKHD1基因变异位点,包括2个已知致病变异:c.5935G＞A和c.11314C＞T;3个新的变异位点:c.5512T＞C,c.5428G＞T和c.3860T＞G,且预测为致病性变异可能性大,扩大了PKHD1基因变异谱.鉴于多囊性肾病遗传学和表型的复杂性,及早进行基因诊断对于明确病因和临床诊疗具有重要的意义.

多囊肾是一种常见的单基因先天性遗传病,可以显性或隐性方式遗传[1].其中,常染色体隐性遗传性多囊肾(autosomal reces-sive polycystic kidney disease,ARPKD)较为罕见,通常被认为是由PKHD1突变引起的遗传同质性疾病,与纤毛功能障碍有关,发病率约为1∶20 000,多见于婴幼儿时期,存活至成人者极少[2],至今国内外仍少有报道.其特征在于肾集合管的非阻塞性梭形扩张和肝脏的导管板畸形,导致进行性慢性肾病和肝脏疾病,包括扩张的胆管、先天性肝纤维化和门静脉高压症(Caroli综合征)[3-5].现将收治的1例成年ARPKD女性病例报道如下.

多囊肾病(polycystic kidney disease,PKD)是由基因突变所导致的一类遗传性肾病,按其遗传方式又分为常染色体显性多囊肾病(autosomal dominant polycystic kidney disease,ADPKD)和常染色体隐性多囊肾病(autosomal recessive polycystic kidney disease,ARPKD).该病的主要病理特点是肾脏囊肿进行性增大、增多,破坏正常的肾脏结构,最终导致终末期肾病(end stage renal disease,ESRD),患者只能依靠透析或肾移植维持生命.我们在参考国内外本领域的基础研究、临床研究和相关指南共识的基础上,结合中国人群的实际情况编写了该项指南,旨在总结多囊肾病的医学遗传学知识和临床处置要点,以提高临床医师的认识水平,为该病的诊治提供规范化建议.

常染色体隐性遗传性多囊肾病(ARPKD)是一种比较罕见的单基因遗传性疾病,常有肝脏受累,是新生儿期和婴儿期发生肾脏和肝脏相关疾病的重要原因.ARPKD的病死率较高,已经引起国内外学者的广泛关注.目前ARPKD尚缺乏有效的治疗措施,其治疗原则为延缓肝肾疾病的进展,控制远期并发症.而早期诊断是尽早干预、有效缓解疾病进展、改善预后的关键.因此,了解ARPKD最新的诊断及治疗进展,对于准确诊断和合理干预以提高患者远期生存率具有重要意义.

常染色体隐性遗传性多囊肾病(autosomal recessive polycystic kidney disease,ARPKD)又称婴儿型多囊肾,是肾脏和肝内胆管的遗传性畸形,常见于新生儿期和婴儿期,童年型罕见,可有肝脾肿大、肾功能异常、贫血、高血压、呼吸衰竭等,最终可进展至终末期肾病[1].而Caroli病是一种罕见的先天性疾病,其特征是肝内胆管的多阶段囊状扩张,可伴有先天性肝纤维化,亦是一种常染色体隐性遗传病.