胰腺癌预后欠佳，以化疗及分子靶向治疗为代表的全身综合治疗是改善胰腺癌术后预后的关键，也是延长晚期胰腺癌生存时间的重要手段。但是由于胰腺癌细胞的耐药性、异质性等原因，目前的全身综合治疗方案仍未达到理想效果，基于精准医学的个体化胰腺诊疗模式将是解决这个问题的重要途径。随着人源性肿瘤组织异种移植(PDX)模型的应用，胰腺癌的个体化治疗方案的制定将成为可能。本文将在回顾胰腺癌PDX模型建立方法的基础上，对PDX模型在胰腺癌综合治疗中的应用进展进行综述，旨在为胰腺癌的个体化治疗提供新的思路。

目的:建立胃癌的人源肿瘤异种移植（PDX）动物模型，探讨化疗药物在该模型中的抑瘤效果。方法:将人胃癌组织接种于NOG小鼠两侧腋窝皮下，传3代。挑选第3代NOG小鼠肿瘤组织，接种于21只重度联合免疫缺陷-非肥胖糖尿病（SCID-NOD）小鼠左腋皮下，建立胃癌PDX小鼠模型。将接种后的小鼠分为对照组（仅用0.9%氯化钠注射液处理）、奥沙利铂组、顺铂组、紫杉醇组、氟尿嘧啶组、替吉奥组、卡培他滨组，每组3只，给予相应药物。记录不同时间小鼠存活情况、瘤体积及瘤质量，给药第61天后处死小鼠，评价6种化疗药物对该胃癌PDX模型的肿瘤抑制效果。结果:胃癌组织传3代后PDX动物模型传瘤稳定性提高，肿瘤生长初期均一性良好。该模型用药前期对奥沙利铂、氟尿嘧啶和卡培他滨较为敏感，第31天的肿瘤生长抑制指数（TGI）分别为63.37%、52.11%和78.48%；用药末期，模型对卡培他滨的敏感性最好，第61天TGI为59.22%，抑瘤率为58.65%。用药后TGI曲线显示，紫杉醇对模型无明显抑瘤效果，顺铂抑瘤效果最差，模型对替吉奥的耐受性较差。结论:成功建立胃癌PDX动物模型，卡培他滨对其抑瘤效果最好。

目的:探讨卡培他滨剂量与人源异种移植（PDX）的结直肠癌小鼠模型的疗效、心脏毒性之间的关系。方法:将1例结直肠癌患者新鲜癌组织移植至免疫缺陷NOG小鼠双腋皮下，建立PDX模型并稳定传代。对原代和第二代肿瘤组织，采用HE染色观察肿瘤组织细胞形态，采用免疫组织化学法检测肿瘤标志物表达情况，以对模型进行评价。小鼠胃灌注200、300、400 mg/kg卡培他滨，1次/d，分别为低、中、高剂量组，每组5只，对照组胃灌注0.9% NaCl溶液；给药14 d，停药7 d，按此方式连续用药。每天测量小鼠体质量，每3 d测量肿瘤体积。观察100 d后，处死小鼠，剖取瘤块，测量肿瘤质量，计算肿瘤体积、肿瘤体积抑制率和抑瘤率，HE染色观察肿瘤组织细胞形态，采用酶联免疫吸附试验检测小鼠血清中抑瘤效应指标rasP21、环氧合酶2（COX2）、前列腺素E2（PGE2）及心脏毒性指标心肌肌钙蛋白Ⅰ（cTn-Ⅰ）、脑钠尿肽（BNP）蛋白水平。结果:成功构建PDX结直肠癌移植小鼠模型，模型较好地保留了原发肿瘤的组织学特性。给药期间，卡培他滨高剂量组1只小鼠死亡，卡培他滨剂量越高，肿瘤体积增大的速度越慢。至处死小鼠时，4组小鼠体质量差异无统计学意义（ P>0.05）；对剖取的肿瘤组织测量显示，卡培他滨中、高剂量组肿瘤体积和肿瘤质量均较对照组降低（均 P<0.05），且随剂量增高降低越明显；低、中、高剂量组肿瘤体积抑制率分别为42.61%、67.61%、77.27%，抑瘤率分别为35.53%、67.77%和75.09%；中、高剂量组血清抑瘤效应指标rasP21、COX2、PGE2蛋白均较对照组降低（均 P<0.05），心脏毒性指标cTn-Ⅰ、BNP蛋白水平均较对照组升高（均 P<0.05）。 结论:所构建PDX结直肠癌小鼠模型可以较好地保留原肿瘤的组织学特性。小鼠模型经中、高剂量卡培他滨治疗后，抑瘤效果明显，但有造成心肌损害的风险。

白血病是一组高异质性克隆性血液肿瘤，其发病机制尚未完全阐明。人源肿瘤异种移植(PDX)动物模型可以保留肿瘤的异质性、遗传学特征和肿瘤微环境，为研究白血病的分子发病机制和开发新的治疗方法提供工具。笔者拟就白血病PDX动物模型构建的发展历程和PDX动物模型在各类白血病中应用的研究进展进行综述，以期为研究者构建白血病PDX动物模型提供理论和方法依据，使白血病PDX动物模型能够更好地为白血病患者的个体化用药提供指导，为实现白血病精准治疗奠定基础。

目的:构建靶向整合素α vβ 3诊疗一体化放射性分子 177Lu－伊文思蓝(EB)－精氨酸－甘氨酸－天冬氨酸(RGD)并探讨其用于非小细胞肺癌(NSCLC)－患者来源异种移植瘤(PDX)模型显像及治疗的效果。 方法:将RGD肽与白蛋白结合基团EB相连接，构建特异性靶向整合素α vβ 3的EB－RGD，并经螯合剂1，4，7，10－四氮杂环十二烷－1，4，7，10－四乙酸(DOTA)偶联完成靶向分子 177Lu标记。构建68只NSCLC－PDX模型鼠，取28只注射 177Lu－EB－RGD或 177Lu－RGD行microSPECT显像和生物分布研究；另行 177Lu－EB－RGD放射靶向治疗实验：取PDX模型鼠40只，分为生理盐水组(A组)、18.5 MBq 177Lu－RGD组(B组)、18.5 MBq 177Lu－EB－RGD组(C组)、29.6 MBq 177Lu－EB－RGD组(D组)，每组10只，观察治疗后50 d内模型鼠肿瘤体积变化情况。2组间比较采用两独立样本 t检验。 结果:177Lu－EB－RGD的标记率在95%以上，比活度为(55±14) GBq/μmol，其体外稳定性好，放化纯大于95%。注射 177Lu－EB－RGD后4～96 h，NSCLC－PDX模型鼠肿瘤清晰可见，注射后4、24、72、96 h的肿瘤/肌肉摄取比值(T/M)分别为7.34±0.67、14.63±3.82、15.69±3.58及15.99±5.42；生物分布结果示 177Lu－EB－RGD摄取[每克组织百分注射剂量率(%ID/g)]与SPECT显像结果一致，且4 h时的 177Lu－EB－RGD在肿瘤中的摄取明显高于 177Lu－RGD[(10.15±1.17)与(3.30±1.47) %ID/g； t＝18.60， P<0.05]。 177Lu－EB－RGD治疗后，A组与B组模型鼠的肿瘤体积均快速增加；而C组与D组肿瘤体积呈持续降低趋势，在第28天时C组与D组肿瘤均已肉眼不可见，且在随后的监测时间内未见复发。 结论:177Lu－EB－RGD能靶向α vβ 3阳性的NSCLC－PDX模型，显像效果好，对肿瘤生长有明显抑制作用，有望为晚期靶向治疗耐药或无效的肺癌患者提供新的治疗策略。

目的 基于衔接蛋白DAP12 的多链嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)开发靶向 CD30 的 CAR-T 细胞药物,研究CD30 CAR-T对霍奇金淋巴瘤肿瘤细胞的体外和体内临床前药效.方法 通过基因合成和分子克隆技术,设计构建靶向CD30 的CAR质粒,进行慢病毒包装,将得到的慢病毒转染T细胞,其中靶向 CD30 的多链 CAR-T 为 CD30-KIRS2/Dap12-BB组,单链二代CAR-T为CD30-41BBζ组,未做病毒侵染的T细胞为NTD组,利用流式细胞术检测CAR阳性率情况,通过乳酸脱氢酶(LDH)释放检测细胞的杀伤活性,采用酶联免疫吸附试验(ELISA)检测细胞因子干扰素γ(IFN-γ)的分泌水平,进一步通过小鼠异种移植瘤模型检测CD30 CAR-T在小鼠体内抗肿瘤活性.结果 靶向CD30 的多链CAR-T和单链二代 CAR-T进行对比,研究发现多链CAR-T与单链 CAR-T 的杀瘤作用相似.但值得注意的是,多链CAR-T 的IFN-γ 分泌水平更高(P<0.001).更重要的是,在小鼠的肿瘤模型实验中,多链 CAR-T 实现了肿瘤的完全消退.结论 靶向CD30 的多链CAR-T在抗肿瘤活性方面优于传统单链CAR-T.

背景与目的:白藜芦醇具有广泛的抗肿瘤作用,其可抑制甲状腺乳头状癌细胞增殖和迁移,但是其发挥作用的相关机制尚不清楚.因此,本研究探讨白藜芦醇对甲状腺乳头状细胞癌移植瘤的抑制作用以及其作用机制.方法:将40只裸鼠背部皮下接种甲状腺乳头状癌细胞(TPC-1)悬液建立移植瘤模型后,随机分为模型对照组和3个不同剂量白藜芦醇(2.5、5、10mg/kg)治疗组,每组10只.白藜芦醇各剂量组裸鼠分别腹腔注射相应剂量的白藜芦醇,模型对照组裸鼠腹腔注射等体积生理盐水,1次/d,连续21d.记录移植瘤的生长情况,绘制生长曲线.21 d后处死各组小鼠,称量肿瘤质量,计算抑瘤率;行肿瘤组织HE染色和TUNEL染色检测肿瘤细胞形态和凋亡情况;用qRT-PCR法与Western blot法分别检测肿瘤组织中凋亡相关蛋白(caspase-3、Bax、Bcl-2)与上皮-间充质转化(EMT)相关分子(E-cadherin、N-cadherin、vimentin)的 mRNA 与蛋白表达.结果:与模型对照组比较,3个剂量白藜芦醇治疗组的移植瘤生长速度均被抑制,21 d后的移植瘤质量均明显减小,且抑瘤率随白藜芦醇剂量的增加而加大(均P＜0.05).HE染色结果显示,模型对照组肿瘤组织中癌细胞呈片状,形态大小不一,胞浆丰富,核大,可见核分裂象,极性紊乱;3个剂量白藜芦醇治疗组细胞数量均不同程度减少、细胞排列疏松、细胞核固缩、核分裂较少、不同程度片状坏死.与模型对照组比较,3个剂量白藜芦醇治疗组的肿瘤组织中肿瘤细胞凋亡增加;E-cadherin和Bax mRNA和蛋白表达量升高,N-cadherin、vimentin和Bcl-2 mRNA和蛋白表达量降低;caspase-3 mRNA水平降低,切割型caspase-3蛋白表达量升高,且以上变化在3个剂量白藜芦醇治疗组均呈剂量依赖性(均 P＜0.05).结论:白藜芦醇可促进甲状腺癌细胞凋亡从而抑制其在小鼠体内的生长,其作用机制可能与逆转EMT过程有关.

曲氟尿苷替匹嘧啶(TAS-102)是一种由曲氟尿苷(FTD)和胸苷磷酸化酶抑制剂(TPI)组成的口服化疗药物.体外和异种移植模型均证实TAS-102对5-氟尿嘧啶耐药的肿瘤具有抗肿瘤活性.基于Ⅲ期临床试验中TAS-102为患者带来生存获益,目前已被批准用于转移性结直肠癌和胃癌患者的三线治疗.近年来,有研究初步表明TAS-102在各种消化道肿瘤中均有一定疗效.本文总结了TAS-102在消化道肿瘤中的临床应用,并对TAS-102联合其他抗肿瘤药物的合理性及临床获益进行综述.

目的:探讨2,3',4,5'-四甲氧基二苯乙烯(2,3',4,5'-tetramethoxystilbene,TMS)对子宫内膜癌异种移植瘤生长的抑制作用及其分子机制,并评价其不良反应.方法:建立人子宫内膜癌Ishikawa细胞的裸鼠异种移植瘤模型,随机分为TMS组及对照组:TMS组皮下注射10 mg·kg-1·d-1的TMS,对照组皮下注射等体积的食用橄榄油.用药后测量肿瘤体积和质量,以及裸鼠体质量和各脏器湿重;HE染色法检测裸鼠体内各实质脏器的损伤;免疫组织化学法检测移植瘤组织中细胞色素P4501B1 (cytochrome P4501B1,CYP1B1)、细胞外信号调节激酶(extracellular signal-regulated kinase,ERK)及磷酸化ERK (phospho-ERK,p-ERK)蛋白的表达情况.结果:皮下注射TMS后,裸鼠体内子宫内膜癌移植瘤的体积(P＜0.001)和质量(P=0.03)均明显降低,而裸鼠的饮食、行为、精神状态、大小便和体质量(P=0.275)变化不明显.两组血清中白蛋白、谷丙转氨酶、谷草转氨酶、肌酐和尿素氮水平均无明显变化(P值均＞ 0.05),而且各组裸鼠体内各脏器组织形态均未发现明显病变.移植瘤组织中CYP1B1、ERK和p-ERK蛋白的表达均为弱阳性.结论:TMS对子宫内膜癌裸鼠皮下移植瘤生长具有明显的抑制作用,但荷瘤动物没有明显的不良反应.

目的:探讨下调G蛋白信号调控因子2(GPSM2)表达对胰腺癌细胞化疗敏感性的影响.方法:构建GPSM2低表达的胰腺癌MIA-PaCa-2细胞并鉴定;将16只裸鼠随机均分为两组,分别皮下接种GPSM2低表达与自然表达的MIA-PaCa-2细胞构建荷瘤模型,两组中分别一半注射吉西他滨(100 mg/kg),一半注射等体积生理盐水(腹腔注射,3次/周,共注射4周),绘制瘤体生长曲线,并于末次注射后第3天处死裸鼠,测量肿瘤体积.结果:成功构建GPSM2表达下调的MIA-PaCa-2细胞.移植瘤的生长速度与体积大小的趋势均表现为GPSM2自然表达+生理盐水组>GPSM2自然表达+吉西他滨组>GPSM2低表达+生理盐水组>GPSM2低表达+吉西他滨组.析因设计分析结果显示,单独吉西他滨或单独下调GPSM2基因表达对于抑制裸鼠瘤体生长的主效应均具有统计学意义(均P=0.000);吉西他滨联合下调GPSM2基因表达对于抑制裸鼠瘤体生长的交互效应尚未达到统计学意义(P=0.073);但吉西他滨联合下调GPSM2基因表达对于肿瘤生长的抑制作用相对于单独吉西他滨或单独下调GPSM2基因表达的单独效应均有统计学意义(P=0.000、0.003).结论:下调GPSM2基因表达是否有增强胰腺癌细胞化疗敏感性的作用尚不确定,但下调GPSM2基因表达的同时予以化疗对胰腺癌生长的抑制效果明显强于两者单独作用.