目的:建立Junior血型基因分型技术，用于Jr(a-)稀有血型的鉴定和筛查。方法:选取2021年1月至2021年5月于深圳市血液中心无偿献血的O型RhD＋健康受试者( n＝1 568)和1个疑难交叉配血家系( n＝3)，共1 571例，为研究对象。用血清学检测技术进行先证者血型鉴定、意外抗体鉴定以及抗体效价测定。用聚合酶链反应-序列特异性引物(PCR-SSP)技术进行先证者 RHD基因分型。建立 ABCG2基因编码区测序和PCR-SSP基因分型技术，对先证者及其家系成员进行基因型检测，并在深圳地区无偿献血者人群( n＝1 568)中开展Jra抗原阴性的稀有血型献血者筛查。 结果:先证者ABO血型为B型，RhD血型为部分D( RHD*DVI.3/RHD*01N.01)，Junior血型Jra抗原为阴性，血浆存在抗-D合并抗-Jra。 ABCG2基因测序发现先证者等位基因型为 ABGG2*01N.01/ABGG2*01N.01[c.376C>T(p.Gln126X)纯合变异]，为亚洲人群中最常见的Jr(a-)血型等位基因。在深圳地区无偿献血者人群中进行筛查，无Jr(a-)稀有血型献血者检出。通过杂合子的统计分析，发现 ABCG2*01N.01(c.376T)的等位基因型频率约为0.45%，这一分子背景的Jr(a-)稀有血型在深圳地区的出现频率约为0.2‰。 结论:本研究发现国内首例部分DVI.3型且Jr(a-)稀有血型，并成功建立Junior血型 ABCG2基因编码区测序以及PCR-SSP基因分型技术。

目的:探讨先天性肾性尿崩症(congenital nephrogenic diabetes insipidus, CNDI)合并高尿酸血症的临床及遗传学特点、可能机制及治疗策略。方法:收集并分析1例CNDI合并高尿酸血症的患儿及家系成员的临床表现及实验室检查特点，采用全外显子测序法检测先证者全部基因各个外显子的序列变异情况，采用PCR-Sanger测序法验证该家系其他成员的AVPR2与ABCG2基因的序列变异。收集2015年1月至2022年1月期间郑州大学第一附属医院首次确诊CNDI的年龄≤14岁的患者，统计其血尿酸水平。结果:临床诊断CNDI仅先证者1人，其余家系成员均无多饮、多尿表现。高尿酸血症除先证者外，还包括先证者父亲。全外显子测序显示先证者存在AVPR2基因变异(p.S331R)与ABCG2基因变异(p.N308K)，前者为半合子，X连锁隐性遗传，来源于母亲，母亲为杂合变异；后者为杂合变异，常染色体显性遗传，来源于父亲。该家系中高尿酸血症患者的尿酸排泄分数(FEUA)先证者为3.1%，父亲为2.7%。回顾12例年龄≤14岁确诊CNDI患者的临床资料：男性11例，女性1例，就诊年龄3个月~14岁，合并高尿酸血症者5例。结论:儿童CNDI患者可能合并高尿酸血症，氢氯噻嗪联合苯溴马隆方案效果良好。该家系中的AVPR2基因变异(p.S331R)和ABCG2基因变异(p.N308K)的致病性需进一步深入研究。

目的:研究先天性视网膜劈裂症(XLRS)一家系的临床表型及分子遗传学特点，并确定相关基因突变。方法:采用家系调查研究，收集2021年8月在厦门大学附属厦门眼科中心就诊的汉族XLRS一家系，对其临床特征及系谱进行分析。所有患者及变异位点携带者均接受全面的病史采集和眼科常规检查，包括视力、非接触式眼压计、裂隙灯显微镜、直接检眼镜及光学相干断层扫描检查；先证者和部分患者接受医学验光、眼底照相或广角眼底照相、视网膜电图检查。采集该家系成员外周静脉血标本，并对先证者样本行全外显子组测序(WES)分析。针对WES筛选突变位点，通过Sanger测序对家系成员的其他患者及正常人进行扩大验证。采用CADD、FATHMM等生物信息学工具分析变异位点致病性。结果:该XLRS家系共3代8人，符合XLRS临床诊断者共3例，均为男性，先证者母亲为相关基因携带者，表型正常者5人。家系中无近亲结婚史，且为隔代发病，符合X连锁隐性遗传方式。所有患者均无全身病史和其他异常表现，眼部病变共同特征为自幼双眼视力差，先证者及其胞弟表现为黄斑区劈裂呈轮辐状，先证者外公表现为视网膜神经纤维层萎缩。遗传学分析发现，该家系中所有患者均存在已知的 RS1基因上的1个半合子变异c.214G>C：p.Glu72Gln，先证者母亲在该位点为杂合变异，其余表型正常成员在该位点为野生型。经生物信息学分析，预测该位点为有害变异，很可能致病。 结论:RS1基因c.214G>C：p.Glu72Gln半合子变异，可能为该XLRS家系所有患者的致病变异，均表现为轻型XLRS。

目的:分析一个X连锁显性遗传Alport综合征家系 COL4A5基因的剪接突变位点，探索外显子特异性U1核小RNA（small nuclear RNA，snRNA）基因治疗的可能性。 方法:收集Alport综合征先证者及其家族成员临床资料，高通量测序技术检测先证者肾病系列基因全外显子组基因突变。用在线软件分析 COL4A5 c.546+5G>A变异引起的剪接位点改变及其致病性。用minigene实验验证和分析Alport综合征家系先证者 COL4A5基因突变位点c.546+5G>A及瞬时转染导入修饰过的U1 snRNA纠正剪接突变的效果。 结果:基因测序结果显示，先证者和其同母异父的兄长均存在 COL4A5基因半合子变异，变异位点为c.546+5G>A。在线软件分析剪接变异致病性的结果显示，突变后原有的Donor剪切位点检测不到，提示影响剪切可能性很大。杂交小基因检测结果验证了 COL4A5基因c.546+5G>A突变的异常剪接模式——外显子9缺失。经过修饰的U1 snRNA可部分纠正该异常的剪接突变，ExSpeU1（MT）、ExSpeU1（E9+1）、ExSpeU1（E9+9）、ExSpeU1（E9+11）对c.546+5G>A引发的外显子9缺失的纠正比例分别为0、43.81%、52.09%、48.12%。 结论:COL4A5新发剪接突变具有致病性，修饰过的U1 snRNA可部分纠正异常剪接。

目的:分析1个诺里病家系的致病基因变异，确定其遗传学病因。方法:对先证者核心家系4名成员的DNA样本进行全外显子组检测，筛选变异位点，确定致病基因。通过Sanger测序对核心家系及7名其他家系成员进行验证。结果:全外显子组检测及Sanger测序结果显示先证者及另外3例男性患者的 NDP基因均存在c.361C>T(p.Arg121Trp)半合子错义变异，先证者母亲、外祖母和2个表妹均为c.361C>T杂合变异携带者，正常表型男性家系成员均未检测到该变异，符合X连锁隐性遗传病的特点。 结论:NDP基因c.361C>T错义变异是该诺里病家系的遗传学病因。

目的:探讨1个Lesch-Nyhan综合征家系的遗传学病因。方法:选取2022年2月10日在临沂市人民医院接受遗传咨询的1个Lesch-Nyhan综合征家系作为研究对象。收集先证者的临床资料及家族史，对先证者及其父母进行家系全外显子组测序(trio-WES)，对候选变异进行Sanger测序家系验证。结果:先证者主要表现为精神及行为异常、运动发育迟缓和高尿酸血症，其表弟存在类似症状。基因检测发现先证者及其表弟均携带既往未见报道的 HPRT1基因c.385-1G>C半合子变异，先证者母亲、外祖母、大姨、小姨、表妹均携带 HPRT1基因c.385-1G>C杂合变异，家系中表型正常的男性该位点均为野生型，符合X连锁隐性遗传的特征。 结论:HPRT1基因c.385-1G>C半合子变异可能是该Lesch-Nyhan综合征家系的遗传学病因。

目的:糖原贮积症Ⅸ型（GSD-Ⅸ）是一种罕见的磷酸肌酸化激酶缺乏导致的原发性糖代谢异常，由一系列基因致病性变异引起。现对1例肝大患儿进行临床特征总结、基因分析、变异功能验证，明确其致病原因。方法:收集1例GSD-Ⅸ患儿的临床资料，采集患儿及其父母外周血提取基因组DNA，应用二代测序对患者进行基因诊断，对疑似变异进行Sanger测序验证并行生物信息学分析，应用RT-PCR和一代测序对可疑剪接变异进行体内功能验证。结果:患儿表现为肝大、转氨酶和甘油三酯增高，肝穿刺病理检查结果提示糖原贮积症。基因测序发现患儿 PHKA2基因存在c.285 + 2_285 + 5delTAGG半合子变异。Sanger测序验证提示患儿母亲为该变异杂合型，患儿父亲为野生型。HSF3.1及ESEfinder等软件预测该基因变异会影响剪接。患儿及其母亲外周血RT-PCR证实该变异会引起 PHKA2基因组成型剪接时外显子3的跳跃。 结论:PHKA2基因半合子变异（c.285 + 2_285 + 5delTAGG）为患者的致病原因，新变异位点的检出丰富了 PHKA2基因的变异谱，为该家系的遗传咨询提供了依据。

目的:探讨云南不明原因猝死（简称云南猝死）与致心律失常性右室心肌病（ARVC）桥粒蛋白基因突变之间的病因联系。方法:以4个云南猝死ARVC病理诊断病例家庭为研究对象，收集家庭内的云南猝死ARVC病理诊断病例（ n= 3）尸解心腔血，采集与其有血缘遗传关系的直系亲属（病例亲属， n=4）和无血缘遗传关系的对照人群（ n=7）静脉血，提取DNA进行ARVC桥粒蛋白基因桥粒斑菲素蛋白2（PKP2）、桥粒斑蛋白（DSP）、桥粒芯蛋白2（DSG2）、桥粒芯胶蛋白2（DSC2）、连接桥粒斑珠蛋白（JUP）共97个外显子位点的PCR扩增及测序，结合遗传家系综合分析5个基因的突变情况。 结果:云南猝死ARVC病理诊断病例及病例亲属全部发生DSP基因突变，PKP2、DSG2、DSC2和JUP基因突变各1人，同一人同时携带1~3个基因突变。DSP基因存在4个外显子突变位点，其中1个为新发现杂合同义突变c.4014 C>A（p.A1338A）。1例云南猝死ARVC病理诊断病例同时携带PKP2基因的2个错义突变位点，且1个为新发现杂合子突变c.739 G>C（p.G247R）。新发现JUP基因的1个杂合错义突变位点c.799 G>A（p.A267T），其蛋白质功能预测值高达0.963，蛋白质功能发生异常改变的可能性较高。DSG2和DSC2基因各有1个突变位点。对照人群均未发现上述突变。结论:云南猝死ARVC病理诊断病例及病例亲属携带ARVC桥粒蛋白基因DSP、PKP2、DSG2、DSC2、JUP突变，推测部分云南猝死与ARVC桥粒蛋白基因突变间可能具有一定的病因关联。

目的:了解在丘北县多个民族的新生儿中， UGT1A1基因变异在病因不明新生儿高胆红素血症中的意义。 方法:选取云南省丘北县人民医院儿科新生儿室于2017年9月至2018年6月间收治的临床病因诊断不明的新生儿高胆红素血症患儿，收集患儿临床资料，并对 UGT1A1基因进行分析。 结果:共入组患儿100例，其中汉族53例，少数民族47例。全外显子测序发现c.211G>A纯合子13例，杂合子32例。c.211G>A纯合子患儿胆红素值显著高于无此基因位点突变人群，差异具有统计学意义( t＝2.621， P＝0.008)。c.211G>A变异在汉族和少数民族中的发生率接近。新发现5处未报道的 UGT1A1基因变异，4处为有害变异。其中19例患儿存在c.1091C>CA杂合变异，且在多个民族中存在，提示这是丘北县常见的 UGT1A1基因变异。最常见的c.211G>A和c.1091C>CA变异在汉族和少数民族中发生率差异不明显( P>0.05)。 结论:c.211G>A和c.1091C>CA变异是丘北县常见的 UGT1A1变异，在汉族和少数民族中均有分布。c.211G>A变异在人群中分布率高，其纯合变异与新生儿高胆红素血症发生相关。

患儿9岁，社会性别男性。主因“阴茎短小”就诊。检查发现，阴茎牵长2 cm，右侧阴囊空虚，右侧腹股沟可触及直径约2 cm质软包块。盆腔超声检查显示无缪勒管结构，右侧腹股沟隐睾，肾上腺大小正常。基因检测显示，SRD5A2基因存在c.680G>A (p.R227Q)纯合子突变，其父亲SRD5A2基因c.680G>A（p.R227Q）杂合突变，母亲SRD5A2基因c.680G>A(p.R227Q)杂合突变。综合文献报道的5α-还原酶-2型缺陷症的临床资料，对该病的临床表现、性别分配及基因特点进行总结。