本文深入分析了去甲文拉法辛缓释片、艾司米氮平片和甲磺酸帕罗西汀胶囊3种非激素药物治疗更年期潮热的临床研发历程.去甲文拉法辛缓释片和艾司米氮平片均由于疗效不足和存在安全性问题,被监管机构以获益风险平衡欠佳为理由拒绝批准.相比之下,甲磺酸帕罗西汀胶囊通过设置安慰剂导入期、更保守的样本量估计和预先规定对2项Ⅲ期试验的主要疗效指标进行荟萃分析等措施有效降低了药物研发失败的风险,不仅展示了对潮热频率和潮热程度的疗效,也通过多个Ⅱ期试验探索到耐受性最佳的剂量,最终获得了美国食品药品监督管理局的批准.非激素药物在更年期潮热治疗的研发中面临诸多挑战,包括药物安全性特征与在精神科疾病患者不同、药物疗效偏弱、临床前药效模型与临床症状缓解的关联度弱,以及剂量探索试验需要较大样本量等.以上案例分析为后续类似适应证的药物研发提供了优化试验设计、降低研发风险的策略借鉴.

目的:基于气机升降理论研究枳术郁李方对脾-肠气机升降失调便秘小鼠的通便作用机制,为其临床应用提供实验依据.方法:将雄性昆明小鼠随机分为空白组、模型组、阳性药组、枳术郁李方组,每组10只,阳性药组给予麻仁软胶囊混悬液0.1 g/kg、枳术郁李方组给予枳术郁李方溶液0.483 g/kg,空白组与模型组给予同体积溶剂.连续给药14 d后,采用灌胃给予造模药物盐酸洛哌丁胺(剂量为4 mg/kg),建立小鼠脾-肠气机升降失调便秘模型.测定小肠墨汁推进率,首粒黑便时间,小鼠6 h内黑便粒数及重量,血清血管活性肠肽(VIP)、5-羟色胺(5-HT)、P物质(SP)、一氧化氮(NO)、胃动素(MTL)、胆囊收缩素(CCK)、酪酪肽(PYY)、降钙素基因相关肽(CGRP)的含量.结果:与模型组比较,枳术郁李方组小鼠小肠墨汁推进率明显升高(P＜0.01),首便时间明显缩短(P＜0.01),6 h内粪便粒数,重量及含水量明显增加(P＜0.01),血清中VIP、NO、CCK、PYY水平明显降低(P＜0.01)、SP、CGRP、MTL水平明显升高(P＜0.01).结论:枳术郁李方具有明显的缓解便秘的作用,其作用机制可能与调节脾-肠气机的升降失常,恢复胃肠神经递质和激素的动态平衡,调节气机升降,维持气机畅达相关.

生理条件下,心脏中脂质、葡萄糖、酮体和氨基酸等能量物质代谢活动保持动态平衡,以满足心脏的能量需求.而在脓毒症期间,一些化学介质如内毒素、一氧化氮等引发的炎症反应以及某些信号通路的激活或抑制都会导致心脏能量代谢的改变,这既是机体代偿的过程,也是造成器官功能障碍的原因.本篇综述将着重探讨脓毒症期间的能量代谢变化,特别是心脏的能量代谢,旨在为治疗脓毒症所导致的心功能障碍提供新的研究方向和策略.

研究采用氰酸盐负荷人正常肝细胞HL-7702，结果显示，氰酸盐可引起细胞内活性氧（ROS）含量升高；细胞内的抗氧化酶如超氧化物歧化酶和过氧化氢酶在氰酸盐处理后显著下降；细胞产生的脂质过氧化反应的终产物丙二醛和高反应性自由基一氧化氮在经氰酸盐负荷后显著升高；此外，细胞内核因子E2相关因子2、血红素加氧酶1及一氧化氮合成酶蛋白水平下调、肝细胞内脂滴明显增加。由此可见，氰酸盐可以打破肝细胞内氧化应激平衡，ROS大量产生，肝细胞内脂质沉积。

目的:探讨血管紧张素Ⅱ1型受体[AGTR1(A1166C)]基因多态性与中国汉族人群糖尿病肾病(DN)患者微血管病变易感性的相关性。方法:选取2020年1月至2021年3月沧州市人民医院收治的100例2型糖尿病患者，根据尿白蛋白/肌酐比值(UACR)将其分为糖尿病非肾病组(40例)和DN组(60例)。同期另选取于本院体检的健康人群50例作为对照组。将DN组分为C等位基因携带[AGTR1(A1166C)基因的等位基因为C，10例]和非C等位基因携带组[AGTR1(A1166C)基因的等位基因为A，50例]以及微量白蛋白尿组(30 mg/g≤UACR<300 mg/g，40例)和大量白蛋白尿组(UACR≥300 mg/g，20例)。采用实时荧光定量PCR法检测两组受检者的AGTR1(A1166C)基因多态性；非条件logistic回归模型分析AGTR1(A1166C)基因多态性与DN发生风险的相关性。结果:DN组和糖尿病非肾病组的收缩压(SBP)、舒张压(DBP)、血清肌酐(Scr)、尿素氮(BUN)、空腹血糖(FPG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)，糖化血红蛋白(HbA1c)水平及UACR高于对照组，三酰甘油(TG)低于对照组，且DN组高于糖尿病非肾病组(均 P<0.05)。Hardy-Weinberg平衡分析发现，对照组、DN组和糖尿病非肾病组人群的AA、AC、CC三种基因型分布均符合基因遗传平衡法则(均 P>0.05)。DN组的C等位基因分布频率高于糖尿病非肾病组、对照组(均 P<0.05)，DN组、糖尿病非肾病组的AC、CC基因频率高于对照组，且DN组高于糖尿病非肾病组(均 P<0.05)。非条件logistic回归模型分析结果显示，C等位基因型携带者发生DN的风险高于A等位基因携带者( OR＝1.583，95% CI：1.094~2.072， P<0.05)；AC+CC基因型携带者发生DN的风险高于AA基因型携带者( OR＝1.924, 95% CI：1.437~2.411， P<0.05)。C等位基因携带组的SBP、DBP、BUN、Scr、FPG、LDL-C、HDL-C、HbA1c水平及UACR高于非C等位基因携带组，差异均有统计学意义(均 P<0.05)。 结论:AGTR1(A1166C)基因多态性与中国汉族人群DN发生风险密切相关。

目的:分析糖尿病合并肺炎克雷伯菌肝脓肿患者发生侵袭综合征的相关因素，以此构建在线列线图预测模型并进行验证。方法:病例对照研究。回顾性分析2015年1月1日至2021年12月31日在苏州大学附属第三医院治疗的213例糖尿病合并肺炎克雷伯菌肝脓肿患者的临床资料。运用分层随机抽样法按7∶3将患者分为训练集（149例）和测试集（64例）。使用人工少数类过采样法（SMOTE）过采样处理不平衡数据，再运用Lasso回归在训练集中筛选出最优特征变量并利用多因素logistic回归模型构建糖尿病合并肺炎克雷伯菌肝脓肿患者发生侵袭综合征的预测模型，并在训练集及测试集中进行验证。采用受试者工作特征（ROC）曲线、校准曲线及决策曲线分析（DCA）评估模型的预测效能，并构建简易列线图及在线交互动态网页列线图。结果:入选的213例患者中，男60例，女153例，年龄（61.4±12.0）岁。共有25例（11.74%）糖尿病合并肺炎克雷伯菌肝脓肿患者发生侵袭综合征，入肺炎克雷伯菌肝脓肿侵袭综合征（IKPLAS）组，其他188例为未发生肺炎克雷伯菌肝脓肿侵袭综合征（NIKPLAS）组。使用SMOTE算法进行过采样处理，使正负样本比例为1∶1，在过采样后的训练集中基于Lasso回归筛选出5个主要危险因素，分别为空腹血糖（ λ=0.063）、血红蛋白（ λ=-0.042）、血尿素氮（ λ=-0.050）、脓肿大小（ λ=-0.025）和序贯性器官功能衰竭评分（SOFA）（ λ=0.450）。多因素logistic回归模型结果显示，空腹血糖（ OR=1.20，95% CI：0.98~1.48， P=0.006）、血红蛋白（ OR=0.90，95% CI：0.86~0.95， P<0.001）、血尿素氮（ OR=1.22，95% CI：1.03~1.43， P=0.017）、脓肿直径（ OR=0.76，95% CI：0.61~0.94， P=0.010）、SOFA评分（ OR=3.08，95% CI：2.18~4.36， P<0.001）为糖尿病合并肺炎克雷伯菌肝脓肿患者发生侵袭综合征的相关因素。训练集中ROC的曲线下面积为0.966（95% CI：0.943~0.989），灵敏度为90.5%，特异度为91.3%；验证集ROC的曲线下面积为0.946（95% CI：0.902~0.991），灵敏度为79.6%，特异度为88.9%。分别在训练集和测试集绘制的校准曲线与理想曲线拟合较好。DCA显示列线图预测模型在预测糖尿病合并肺炎克雷伯菌肝脓肿患者发生IKPLAS风险为0.10~0.40时，有较好的临床净收益。 结论:空腹血糖、血红蛋白、尿素氮、脓肿大小、SOFA评分是糖尿病合并肺炎克雷伯菌肝脓肿患者发生侵袭综合征的相关因素，基于此构建的列线图可有效预测糖尿病合并肺炎克雷伯菌肝脓肿患者发生侵袭综合征的风险。

目的:从蛋白质泛素/类泛素化修饰平衡角度探讨白藜芦醇抑制皮肤鳞状细胞癌新生血管形成的内在机制。方法:以人皮肤鳞状细胞癌A431细胞株为研究对象，分别给予培养基中加入50 μmol/L和100 μmol/L白藜芦醇处理对数生长期A431细胞作为实验组，以不加白藜芦醇培养基处理为对照组。按照上述实验分组，培养48 h采用3-（4，5-二甲基噻唑-2）-2，5-二苯基四氮唑溴盐（MTT）实验检测各组细胞增殖活性；采用血管模拟形成实验检测白藜芦醇处理12 h对A431细胞血管拟态形成能力的影响；采用Western印迹检测白藜芦醇处理48 h各组细胞泛素（ubiquitin）、小泛素相关修饰蛋白1（SUMO1）、缺氧诱导因子1α（HIF-1α）、血管内皮生长因子受体（VEGFR）相对表达水平。将24只8周龄BALB/c雄性去胸腺小鼠随机均分3组，于腹股沟皮下接种A431细胞，治疗组予1 mg/kg或2 mg/kg白藜芦醇腹腔注射给药，对照组注射相同体积的生理NaCl溶液，每3天注射1次，第21天处死小鼠，解剖肿瘤称重；采用免疫组化检测各组肿瘤组织中CD31的表达。多组间比较采用单因素方差分析，组间两两比较采用LSD- t检验。 结果:对照组、50 μmol/L组、100 μmol/L组A431细胞增殖率差异有统计学意义（ F = 17.75， P = 0.017），50 μmol/L组、100 μmol/L组低于对照组（66.53% ± 5.09%、35.88% ± 4.28%比100%，LSD- t = 21.17、29.04， P = 0.011、0.004）；3组A431细胞血管管壁样细胞嵴的总长度差异有统计学意义（ F = 21.37， P = 0.004），50 μmol/L组、100 μmol/L组低于对照组[（102.73 ± 11.36）μm、（37.83 ± 4.19）μm比（185.26 ± 8.02）μm，均 P < 0.05]；3组细胞泛素、SUMO1、HIF-1α、VEGFR相对表达差异均有统计学意义，50 μmol/L组、100 μmol/L组泛素相对表达均高于对照组（2.09 ± 0.13、3.53 ± 0.16比0.68 ± 0.11，均 P < 0.05），SUMO1、HIF-1α、VEGFR的相对表达均低于对照组（SUMO1：1.87 ± 0.13、1.02 ± 0.11比3.10 ± 0.11，HIF-1α：0.81 ± 0.06、0.45 ± 0.06比0.97 ± 0.08，VEGFR：0.73 ± 0.09、0.39 ± 0.05比0.98 ± 0.07，均 P < 0.05）。动物试验中，对照组、1 mg/kg组、2 mg/kg组小鼠皮下肿瘤质量[（3.29 ± 0.57）g、（2.91 ± 0.49）g、（2.55 ± 0.52）g]、肿瘤组织CD31细胞阳性率（76.24% ± 5.51%、39.45% ± 5.48%、12.07% ± 3.54%）差异均有统计学意义（ F = 14.33、15.34， P = 0.019、0.021），1 mg/kg组、2 mg/kg组均低于对照组（均 P < 0.05）。 结论:白藜芦醇能够抑制肿瘤生长与肿瘤组织新生血管形成，可能与通过降低HIF-1α蛋白泛素/类泛素化修饰途径抑制皮肤鳞癌新生血管形成有关。

目的:优化海上救生平台的氦氮氧气瓶舱各组气瓶分布和配置的设计。方法:在保证气瓶舱整体布局平衡、保证瓶组布置和系统使用性能的前提下，优化设计瓶组布置、管路路径和各主通道。结果:瓶组布置更合理实用，管路布置与走向更显简捷、合理、整齐美观，系统运行更为有效、可靠，并兼顾了系统设备的操作、使用和维保。结论:该优化方案合理有效，监控全面完善符合技术指标和工作内容要求。

目的:探讨富马酸替诺福韦二吡呋酯对乙型肝炎肝硬化患者氧化应激及外周血Th17/Treg平衡的调节作用。方法:选取武装警察部队海警总队医院2020年3月至2021年6月诊治的乙型肝炎肝硬化患者102例为研究对象，按照随机数字表法分为观察组（予以富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗）与对照组（予以恩替卡韦治疗）各51例，两组疗程42周。比较两组治疗前后丙二醛（MDA）、超氧化物歧化酶（SOD）、一氧化氮（NO）、辅助性T淋巴细胞17（Th17）、调节性T淋巴细胞（Treg）、Th17/Treg比值、透明质酸（HA）、层粘连蛋白（LN）、Ⅲ型前胶原（PCⅢ）、Ⅳ型胶原（Ⅳ-C）水平及HBV DNA转阴率、乙型肝炎病毒E抗原（HbeAg）转阴率、丙氨酸氨基转移酶（ALT）复常率、不良反应。结果:治疗前，两组SOD、MDA、NO、Th17、Treg、Th17/Treg比值、HA、LN、PCⅢ、Ⅳ-C差异均无统计学意义（均 P > 0.05）。治疗后，观察组SOD［（121.52±23.52）U/L］、Treg［（3.51±0.70）%］高于对照组［（113.30±20.05）U/L、（3.14±0.49）%］，而MDA［（7.40±1.35）mmol/L］、NO［（22.56±4.25）μmol/L］、Th17［（1.29±0.46）%］、Th17/Treg比值（0.45±0.11）、HA［（212.52±16.62）μg/L］、LN［（135.52±14.02）μg/L］、PCⅢ［（132.52±15.62）μg/L］、Ⅳ-C［（96.52±10.02）μg/L］均低于对照组，两组差异均有统计学意义（ t=1.90、-4.14、-6.81、4.02、3.10、-8.46、-13.27、-15.23、-13.67、-17.38，均 P < 0.05）。观察组的HBV DNA转阴率、HbeAg转阴率、ALT复常率分别为76.47%（39/51）、68.63%（35/51）、74.51%（38/51），均高于对照组的56.86%（29/51）、41.18%（21/51）、54.90%（28/51）（χ 2=4.41、7.76、4.29，均 P < 0.05）。两组不良反应发生率差异无统计学意义（ P > 0.05）。 结论:富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗乙型肝炎肝硬化效果较好，有利于减轻患者氧化应激和调节外周血Th17/Treg平衡。

表观转录组学代表核糖核酸(RNA)修饰的基因转录后水平调控，参与调控真核生物基因的表达。RNA修饰多存在于真核生物中，方式众多，具有重要功能，其中N6-甲基腺苷(m6A)修饰是真核生物RNA序列中信使RNA(mRNA)上最常见的一种修饰，表现为甲基转移酶催化腺嘌呤在6号氮原子位置发生甲基化修饰，它通过"写入器"、"擦除器"、"阅读器"三类分子生物精准调控来维持动态平衡。m6A修饰与组织发育、生物钟、脱氧核糖核苷酸(DNA)损伤反应、性别决定、肿瘤的发生发展密切相关。人类肿瘤细胞中m6A修饰通过调控多种癌基因和抑癌基因，对肿瘤的发生、发展、增殖、侵袭、转移和免疫应答有重要影响。因此，肿瘤细胞的m6A修饰有望成为一个潜在的抗癌治疗靶点，这对于阐明肿瘤机制和临床治疗具有重要意义。本文还讨论了m6A修饰与病毒感染的关系，包括严重急性呼吸综合征冠状病毒2(SARS-CoV-2)感染，这种新发现的病毒导致了2019年12月以来的2019冠状病毒病(COVID-19)全球大流行。