本文深入分析了去甲文拉法辛缓释片、艾司米氮平片和甲磺酸帕罗西汀胶囊3种非激素药物治疗更年期潮热的临床研发历程.去甲文拉法辛缓释片和艾司米氮平片均由于疗效不足和存在安全性问题,被监管机构以获益风险平衡欠佳为理由拒绝批准.相比之下,甲磺酸帕罗西汀胶囊通过设置安慰剂导入期、更保守的样本量估计和预先规定对2项Ⅲ期试验的主要疗效指标进行荟萃分析等措施有效降低了药物研发失败的风险,不仅展示了对潮热频率和潮热程度的疗效,也通过多个Ⅱ期试验探索到耐受性最佳的剂量,最终获得了美国食品药品监督管理局的批准.非激素药物在更年期潮热治疗的研发中面临诸多挑战,包括药物安全性特征与在精神科疾病患者不同、药物疗效偏弱、临床前药效模型与临床症状缓解的关联度弱,以及剂量探索试验需要较大样本量等.以上案例分析为后续类似适应证的药物研发提供了优化试验设计、降低研发风险的策略借鉴.

目的 制备以乙基纤维素水分散体(Surelease(R))为包衣材料的琥珀酸去甲文拉法辛(DVS)缓释微丸,并评价其体外释药特性.方法 在单因素考察的基础上进行正交试验,确定挤出滚圆法制备载药丸芯的工艺参数.在含药丸芯的基础上,以Surelease(R)为缓释材料进行流化床包衣.以原研缓释片为参比,评价微丸的体外释放,并将释放数据用常用模型拟合,探讨释放机制.结果 载药微丸的最佳制备工艺为:软材与润湿剂为8∶3.2、挤出速度55 r·min-1、滚圆速度1.0×l03r·min-、滚圆时间2 min.优选工艺的重复性好,微丸的收率高,当包衣增重47.50％时,可达到与原研片相似的释放效果.结论 制备的琥珀酸去甲文拉法辛缓释微丸具备较理想的缓释效果.

目的:评价2种规格的自研琥珀酸去甲文拉法辛缓释片与参比制剂Pristiq@体外溶出行为的一致性.方法:采用高效液相色谱法,色谱柱为Kromasil 100-5C8(250 mm×4.6 mm,5μm),流动相为0.1 mol·L-1磷酸二氢铵溶液(pH 4.4)-乙腈(80∶20),检测波长为226 nm,柱温为30℃,根据仿制药一致性评价要求,并参考Pristiq(R)在FDA溶出数据库中的条件(0.9％氯化钠溶液,篮法和转速100 r·min-1)分别考察自研制剂与参比制剂在5种不同介质(水、0.9％氯化钠溶液、pH l.0盐酸溶液、pH 4.5磷酸盐缓冲液及pH 6.8磷酸盐缓冲液)中的体外释放行为及其相似性,并采用乙醇倾泻和转速强力变化进一步考察两者缓释片的相似性.结果:自研制剂与参比制剂在5种不同介质中溶出曲线均相似;在强力变化的不同转速下溶出曲线相似;在乙醇倾泻实验中溶出曲线相似(f2因子均＞50％).结论:2种规格的自研制剂与参比参比制剂体外溶出行为具有一致性.

目的 观察文拉法辛联合重复经颅磁刺激(rTMS)治疗难治性重度抑郁症的临床疗效.方法 采用简单随机抽样法将73例难治性重度抑郁症患者分为观察组(n=38)和对照组(n=35),两组均给予盐酸文拉法辛缓释胶囊口服治疗,在此基础上,观察组给予rTMS治疗,对照组给予rTMS假刺激.比较两组临床疗效及治疗前后17项汉密尔顿抑郁量表(HAMD-17)评分、威斯康星卡片分类测验(WCST)量表评分、血清神经递质与炎性细胞因子等水平,并观察两组治疗不良反应发生情况.结果 观察组治疗显效率为65.79%,明显高于对照组的48.57%(P<0.05).治疗2周、4周后等时间点上,观察组HAMD评分均明显低于对照组(P<0.05).治疗4周后,观察组较对照组WCST量表中正确应答数、完成分类数评分均明显增高(P<0.05),总错误数、持续错误数评分均明显降低(P<0.05).治疗4周后,观察组较对照组血清去甲肾上腺素(NE)、多巴胺(DA)、白细胞介素-6(IL-6)、白细胞介素-18(IL-18)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)水平明显降低,5-羟色胺(5-HT)水平明显增高,差异均有统计学意义(P<0.05).两组均未见严重不良反应.结论 文拉法辛联合重复rTMS治疗难治性重度抑郁症疗效显著,可有效减轻患者抑郁症状,改善患者认知功能.

目的:建立简便灵敏的液相色谱-串联质谱(liquid chromatography-tandem mass spectrometry,LC-MS/MS)法测定人血浆中文拉法辛及其代谢产物O-去甲文拉法辛浓度,并应用于2种盐酸文拉法辛缓释制剂生物等效性研究.方法:采用Sciex TQ6500+液质联用仪,以质谱多反应监测(multiple reaction monitoring,MRM)模式测定文拉法辛(m/z 278.10→58.00)、O-去甲文拉法辛(m/z 264.20→58.10)的浓度,文拉法辛-d6(m/z 284.10→221.20)、O-去甲文拉法辛-d6(m/z 270.20→207.20)作为内标,离子源为ESI源.血浆样本加入内标,用乙腈进行蛋白沉淀,取上清液稀释后进样检测,检测下限为0.6 ng·mL-1.用经过验证的方法测定文拉法辛和O-去甲文拉法辛的血药浓度,按最佳拟合法计算生物等效性研究中2种制剂的药动学参数,并进行等效性统计分析.结果:所建方法经验证的线性、准确度、精密度、最低定量限、提取回收率、专属性、基质效应、稳定性等各项指标均符合国家药品监督管理局的技术指导原则,该方法具有前处理过程简单、灵敏度高、色谱峰形好的优点.结论:所建检测方法灵敏、操作步骤简单、科学可靠,适用于人血浆中文拉法辛及其代谢产物的检测.盐酸文拉法辛缓释片与其参比制剂相比,具有生物等效性.

目的 探讨文拉法辛联合度洛西汀治疗老年躯体形式疼痛障碍的临床疗效,以及对患者疼痛程度的影响.方法 选取医院2018年2月至2020年2月收治的患者148例,按双色球法随机分为对照组和联合组,各74例.两组患者均口服盐酸文拉法辛缓释片,联合组患者加服盐酸度洛西汀肠溶胶囊,均连续治疗4周.结果 联合组总有效率为97.30％,显著高于对照组的82.43％(P<0.05);治疗1,2,4周后,联合组患者的视觉模拟评分、汉密尔顿抑郁量表评分均显著低于对照组(P<0.05);联合组患者治疗后的5-羟色胺及去甲肾上腺素水平显著高于对照组(P<0.05);联合组与对照组的不良反应发生率相当(4.05％比6.77％,P>0.05).结论 文拉法辛联合度洛西汀治疗老年躯体形式疼痛障碍,可明显减轻疼痛程度,改善抑郁程度,升高5-羟色胺及去甲肾上腺素水平.

目的 探讨舒肝解郁胶囊联合文拉法辛治疗绝经期抑郁症患者的疗效.方法 选择2019年6月至2020年10月郑州市第八人民医院收治的绝经期抑郁症患者130例为研究对象,根据治疗方法将患者分为对照组和观察组,每组65例.对照组患者给予盐酸文拉法辛缓释片口服,起始剂量为75 mg·d-1,每日1次,结合患者实际情况盐酸文拉法辛缓释片剂量于2周内逐渐增加至150～225 mg·d-1,连续治疗8周.观察组患者在对照组基础上给予舒肝解郁胶囊口服,每次0.72 g,每日2次,连续治疗8周.分别于治疗前、后,采用汉密尔顿抑郁量表(HAMD)和贝克抑郁自评量表(BDI)评估2组患者的抑郁症状严重程度,采用生活质量量表(SF-36)评估2组患者的生活质量,使用脑涨落图仪检测2组患者脑内去甲肾上腺素(NE)、乙酰胆碱(Ach)、多巴胺(DA)、5-羟色胺(5-HT)、γ-氨基丁酸(GABA)实测功率(神经递质功能),采用全自动化学发光免疫分析法检测2组患者外周血中促黄体生成素(LH)、雌二醇(E2)、卵泡刺激素(FSH)、睾酮(T)水平.记录2组患者治疗期间嗜睡、口干、便秘、恶心等不良反应发生情况.结果 治疗前,2组患者的HAMD、BDI评分比较差异无统计学意义(P>0.05);2组患者治疗后的HAMD、BDI评分均显著低于治疗前(P<0.05);治疗后,观察组患者的HAMD、BDI评分均显著低于对照组(P<0.05).治疗前,2组患者SF-36中8个维度评分比较差异无统计学意义(P>0.05);2组患者治疗后SF-36中心理功能、总体健康、活力、社会功能、情感职能、精神健康维度评分均显著高于治疗前(P<0.05);治疗后,观察组患者SF-36中心理功能、总体健康、活力、社会功能、情感职能、精神健康维度评分均显著高于对照组(P<0.05).治疗前,2组患者的NE、Ach、DA、5-HT、GABA实测功率比较差异无统计学意义(P>0.05);2组患者治疗后的NE、Ach、DA、5-HT、GABA实测功率均显著高于治疗前(P<0.05);治疗后,观察组患者NE、Ach、DA、5-HT、GABA实测功率显著高于对照组(P<0.05).治疗前,2组患者外周血中LH、E2、FSH、T水平比较差异无统计学意义(P>0.05);对照组患者治疗后外周血中LH、E2、FSH、T水平与治疗前比较差异无统计学意义(P>0.05);观察组患者治疗后外周血中T、FSH、LH水平显著低于治疗前,E2水平显著高于治疗前(P<0.05);治疗后,观察组患者外周血中T、FSH、LH水平显著低于对照组,E2水平显著高于对照组(P<0.05).治疗期间,对照组和观察组患者不良反应发生率分别为3.08％(2/65)和7.69％(6/65);2组患者的不良反应发生率比较差异无统计学意义(χ2=2.131,P>0.05).结论 舒肝解郁胶囊联合文拉法辛治疗能够减轻绝经期抑郁症患者抑郁症状,改善生活质量,调节神经递质功能与外周血激素水平,且安全性较高.