原发性胆汁性胆管炎(PBC)旧称原发性胆汁性肝硬化,是一种自身免疫性肝病,其病理特征主要表现为侵及小胆管的破坏性慢性肉芽肿性淋巴细胞性胆管炎,抗线粒体抗体(AMA-M2)和高水平的免疫球蛋白M(IgM)是其免疫学特点,Th17 激活在PBC晚期患者中占主导地位.我国近年来其患病率为42.70/10 万～276.59/10 万[1].此病若不及早诊治,会进展为肝硬化,25％的无症状患者在确诊后 10 年内会发展为肝衰竭,甚至肝癌,无症状患者的中位生存期为症状发作后5～8 年.我国一项大型长期队列研究表明此病早期大多无症状,后期可出现乏力或皮肤瘙痒,甚至腹水、黄疸等肝硬化失代偿期表现,大约30.6％的患者合并一种或多种肝外自身免疫疾病[2].大多数患者的肝脏组织学纤维化分期将在1.5年内进展一个阶段,一旦出现进行性黄疸,患者进入终末期(血清胆红素达到100 μmol/L,伴或不伴消化道出血、腹水或肝性脑病),生存期不超过 2 年.而对于熊去氧胆酸(UDCA)应答不全的患者预后更差,积极探索可以减轻胆汁淤积、延缓肝纤维化进展及延长生存期的药物成为目前研究热点,目前多个核受体的靶点药物正在进行临床实验.

糖尿病心肌病(DCM)是糖尿病患者独立于其他主要心血管风险因素(如高血压和冠心病)而发展的心脏功能障碍,是其发生心力衰竭的相关原因.DCM发病机制复杂,包括改变糖脂代谢、胰岛素抵抗(IR)、氧化应激、炎症反应等.法尼醇X受体属于核受体超家族成员,胆汁酸是其内源性配体.研究表明法尼醇X受体特异性激动剂或拮抗剂在调节脂质和葡萄糖代谢、氧化应激和炎症中起着关键作用.本文对糖尿病心肌病与法尼醇X受体的研究进展进行综述.

采用超高效液相色谱-四极杆静电场轨道阱高分辨质谱(UPLC-Orbitrap-HRMS)联用技术对灵芝醇提物的化学成分进行系统分析,总结其代表性化学成分的裂解规律,并对灵芝潜在作用于法尼醇X受体(farnesoid X receptor,FXR)靶点的抗肝纤维化活性物质进行研究,阐明其药效物质基础.初步鉴定出灵芝醇提物95种化学成分,包括灵芝酸类24种、灵芝烯酸类9种、赤芝酸类13种、丹芝酸类3种、灵芝内酯类1种、其他三萜类成分40种、脂肪酸类成分4种、其他类1种,并分析了其裂解规律.如灵芝酸、灵芝烯酸类成分的结构特征以C30为骨架,含有游离的-COOH及-OH,易失去H2O、CO2分子形成碎片离子,D环多为五元环,易发生断裂;赤芝酸类成分属于C27骨架的羊毛甾烷型,与灵芝酸类成分相比其侧链结构变短,由8个碳减少为5个,同灵芝酸类含有常见的游离-COOH、-OH,容易失去H2O、CO2分子.通过选取已报道的6种FXR受体激动剂组成训练集,建立基于FXR配体的药效团模型,以鉴定出的95种灵芝化学成分与药效团进行匹配,通过测试集分子对模型进行验证,选出最优药效团模型02(敏感性=0.750 00,特异性=0.555 56,ROC=0.750)用于对灵芝化合物库的虚拟筛选,经匹配筛选得到31种潜在的可用于激活FXR的灵芝活性成分,随后ADMET预测结果表明灵芝酸H和赤芝酸J与血浆蛋白的结合率低于90％,且无肝毒性,可作为FXR激活剂开发单用或联用治疗肝纤维化的临床药物.

胆汁淤积性肝病是以胆汁在肝内蓄积导致肝胆组织损伤和功能障碍为特征的疾病.核受体(NR)是调控包括肝脂质代谢、葡萄糖代谢、能量消耗和胆汁酸(BA)体内平衡的关键转录因子,而这些过程的失调是胆汁淤积以及脂肪性肝病的重要致病机制.既往基于NR已经开发了靶向的高亲和力治疗配体,包括法尼醇-X受体(FXR)和过氧化物酶体增殖物激活受体(PPARs)的激动剂.除此之外,成纤维细胞生长因子19(FXR-19)的类似物,以及肝细胞和肠细胞的BA摄取抑制剂也对胆汁淤积性肝病有良好的治疗潜力.因此,本文就近年来胆汁淤积性肝病的靶向药物研究做一综述.

目的 探究法尼醇X受体(FXR)对肺成纤维细胞衰老的影响.方法 6～8 周龄野生型雄性C57BL/6J小鼠随机分为对照组、5 mg/kg博来霉素(BLM)致小鼠肺纤维化组,免疫组化染色比较2 组小鼠肺组织FXR表达量.体外培养人胚肺成纤维细胞HFL-1,通过加入FXR激动剂GW-4064,同时设转化生长因子-β1(TGF-β1)处理致HFL-1 细胞纤维化对照组,观察HFL-1 细胞FXR的表达情况;在上述体外处理的情况下,加入FXR抑制剂Z-GS,通过Western blot观察加入FXR激动剂和抑制剂后各组细胞衰老标志物P16、P21 和P53 的表达情况,通过β-半乳糖苷酶(SA-β-Gal)染色方法检测细胞SA-β-Gal阳性率.结果 与正常对照组相比,无论体内还是体外,纤维化使肺细胞的FXR表达量升高;体外Western blot和SA-β-Gal染色结果显示,加入FXR激动剂后,衰老标志物P16、P21 和P53 的表达量升高,SA-β-Gal阳性细胞增加;加入FXR抑制剂后,衰老标志物P16、P21 和P53 的表达量降低,SA-β-Gal阳性细胞减少.结论 FXR参与了肺成纤维细胞的衰老,这为进一步研究FXR诱导肺成纤维细胞衰老、促进肺纤维化的作用和机制奠定基础.

非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis,NASH)全球患病率约为3%～5%,生活方式干预是防治NASH的主要方法,减肥药奥利司他、抗氧化剂维生素E、胰岛素增敏剂吡格列酮等对NASH具有一定的治疗作用.近年来,针对不同机制开发的治疗NASH药物已经进入不同阶段的临床试验,如过氧化物酶体增殖激活受体α和δ的双重激动剂lanifibranor、胰高血糖素样肽-1 受体激动剂利拉鲁肽、乙酰辅酶A羧化酶抑制剂firsocostat、甲状腺激素受体激动剂resmetirom、硬脂酰辅酶A去饱和酶-1 抑制剂aramchol、钠-葡萄糖共转运蛋白2 抑制剂dapagliflozin、成纤维细胞生长因子-21 类似物efruxifermin、法尼醇X受体激动剂奥贝胆酸等.本文就NASH的治疗现状以及新药的临床研究做了系统性的总结.

FXR是胆汁酸受体的法尼基衍生物X受体,是核受体超家族的一员.胆汁酸与羧基端配体依赖的转录活化域结合可激活FXR,从而影响其下游靶基因表达,继而调节胆汁酸的生成、分泌、重吸收以及胆汁酸和胆固醇的稳态平衡,在胆汁酸代谢通路中发挥举足轻重的作用.目前,FXR已成为治疗代谢性疾病、心血管疾病和胆汁淤积性疾病相关药物开发的重要靶点.FXR的激动剂或抑制剂有可能成为治疗胆汁淤积性疾病的潜在药物.

原发性胆汁性胆管炎(PBC)是一种慢性进行性自身免疫性肝病,其药物治疗往往依赖于熊去氧胆酸(UDCA).而UDCA曾是唯一获美国FDA批准治疗PBC的药物.虽然UDCA在治疗过程中有着显著的临床效果,但仍有将近40％的患者应答不佳或出现耐药.奥贝胆酸(OCA)作为一种法尼醇X受体(FXR)激动剂,已由临床试验验证具有降低血清肝生化指标的重要作用.瘙痒是OCA最明显的药物不良反应,并且随着用药剂量的增加而加剧.本文就OCA在PBC治疗中的疗效和常见的不良反应作一综述.

核受体 (NRs) 是葡萄糖代谢, 胆汁酸代谢, 能量消耗以及肝炎、肝纤维化和肝细胞增殖等主要代谢过程的配体激活转录调节因子.这些过程的失调促进非酒精性脂肪性肝病 (NAFLD) 的发病和发展.这使NRs处于研究NAFLD的新颖治疗方法的前沿.某些NRs药物已经可以针对性的治疗代谢障碍, 如氧化物酶体增殖物激活受体α (PPARα) 激动剂贝特类药物治疗高脂血症以及氧化物酶体增殖物激活受体γ (PPARγ) 激动剂格列酮类药物治疗糖尿病, 并且这些药物潜在应用于NAFLD.其他具有潜在治疗作用的NRs有维生素D受体 (VDR) 和外源性传感器, 如组成型雄烷受体 (CAR) 和孕烷X受体 (PXR).之后又发现NRs亚型的组合配体, 如PPARα/δ配体.其他新颖的关键因子有核胆汁酸受体、法尼醇X受体 (FXR, 其目的是合成FXR配体, 如奥贝胆酸) 和RAR相关孤儿素受体γ2 (RORγt).本综述概述了NRs对NAFLD的代谢、炎症和纤维化的治疗策略.

目的 探讨法尼醇X受体激动剂奥贝胆酸抑制百草枯诱导的肺纤维化机制,为其临床应用提供理论依据.方法 细胞实验选择人肺成纤维细胞(HFL1细胞),分为空白组、百草枯组、百草枯+奥贝胆酸组,染毒1d后采用Elisa方法对转化生长因子β1 (TGF-β1),a-平滑肌肌动蛋白(a-SMA)及Smad3、Smad2蛋白的表达进行检测.动物实验选用健康清洁级SD大鼠60只,随机分为空白组、百草枯组、百草枯+奥贝胆酸组,采用Elisa方法对染毒第1、3、7、14、21天大鼠血浆中TGF-β1、a-SMA及Smad3、Smad2蛋白的表达进行检测.采用Western Blotting方法对第21天大鼠肺组织中TGF-β1、a-SMA及Smad3、Smad2蛋白的表达进行检测.HE染色观察第1、3、7、14、21天大鼠肺组织病理变化.结果 细胞实验和动物实验中百革枯组均随着中毒时间延长,TGF-β1、a-SMA及Smad3、Smad2蛋白的表达逐渐升高,各时点均明显高于空白组(P＜0.05).百草枯+奥贝胆酸组TGF-β1、a-SMA及Smad3、Smad2蛋白的表达各时点均明显低于百草枯组,但仍高于空白组,差异有统计学意义(P＜0.05).结论 奥贝胆酸可通过抑制TGF-β1、a-SMA及Smad3、Smad2蛋白的表达来抑制百草枯诱导的肺纤维化.