法尼酯X受体(farnesoid X receptor,FXR),是由配体激活、维持机体稳态的一种转录因子.作为一种多功能核受体,入核后与视黄醛衍生物受体(retinoid X receptor,RXR)形成异质二聚体,与反向重复序列-1(inverted repeat-1,IR1)结合调节靶基因表达.其靶基因涉及脂肪酸、胆汁酸、葡萄糖代谢,进而决定了FXR与胆汁淤积、糖尿病、高血压、脂质紊乱等代谢性疾病的密切联系.研究表明,多个FXR基因多态性位点与代谢性疾病的发生密切相关,如rs56163822与糖代谢紊乱相关,rs35724和rs10860603会影响身体质量指数(body mass index,BMI).本文拟就近年来FXR参与代谢途径及其基因多态性与代谢性疾病的相关性作一综述,为代谢性疾病的发生几率评估及提前干预提供新思路.

FXR是胆汁酸受体的法尼基衍生物X受体,是核受体超家族的一员.胆汁酸与羧基端配体依赖的转录活化域结合可激活FXR,从而影响其下游靶基因表达,继而调节胆汁酸的生成、分泌、重吸收以及胆汁酸和胆固醇的稳态平衡,在胆汁酸代谢通路中发挥举足轻重的作用.目前,FXR已成为治疗代谢性疾病、心血管疾病和胆汁淤积性疾病相关药物开发的重要靶点.FXR的激动剂或抑制剂有可能成为治疗胆汁淤积性疾病的潜在药物.

目的 探讨汉族人群法尼酯衍生物X受体(FXR)基因多态性与肺炎脓毒症临床转归的相关性.方法 共募集肺炎脓毒症病人194例.以改良的多重连接酶检测反应(improved multiplex ligation detection reac-tion,iMLDR)技术,对FXR基因中11个常见的单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism,SNP)位点进行基因分型.采用非条件Logistic回归分析,校正年龄、性别、吸烟、饮酒、急性生理与慢性健康评分(APACHEⅡ)等因素后,在不同遗传模式下分析各位点基因型与脓毒症临床转归(脓毒性休克、器官功能障碍、死亡)的相关性.结果 rs17030270 GG基因型发生重度器官功能障碍的风险较AA/AA+GA型增高,比值比(odds ratio,OR)和95％置信区间(confidence interval,CI)分别为[7.13(1.83～27.77),P=0.0043和6.98(2.04～23.90),P=0.0018)];rs11110411 CC基因型较TT/TT+CT发生重度器官功能障碍的风险增高,[OR(95％CI)=4.72(1.24～18.00)和4.13(1.50～11.32)];rs35735 TT基因型较GG/GG+GT发生重度器官功能障碍的风险增高[OR(95％CI)=6.52(1.58～26.98),P=0.013和6.50(1.69～25.02),P=0.0063];rs1030454 GG基因型较AA/AA+GA发生重度器官功能障碍的风险降低[OR(95％CI)=0.05(0.01～0.52),P=0.012和0.09(0.01～0.80),P=0.0058],GA+GG较AA发生重度器官功能障碍的风险降低[OR(95％CI)=0.29(0.12～0.72),P=0.0065].未发现基因多态性位点与脓毒性休克和死亡相关.结论 FXR基因多态性可能与肺炎脓毒症器官功能障碍相关.

胆汁淤积性肝病是指肝内外各种原因造成的胆汁形成、分泌和排泄障碍,严重危害着人类的身体健康,目前尚无根治性的治疗手段.20世纪末的研究发现胆汁酸是法尼酯衍生物X受体(FXR)的天然内源性配体,通过激动FXR引起的负反馈调节自身的合成与排泄.自此,靶向FXR成为治疗胆汁淤积性肝病的新热点,相关候选药物不断涌现.本文细述了FXR的结构与功能,及其在胆汁酸代谢、脂代谢等过程中的重要调节作用,介绍了靶向FXR的药物(FXR激动剂)在胆汁淤积性肝病(原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎和非酒精性脂肪性肝病)治疗中的临床应用进展.此外,进一步拓展了近年来比较新颖的在研FXR激动剂对胆汁淤积性肝病及其他疾病(骨病和心肌梗死)的基础研究新进展.

目的 总结法尼酯衍生物X受体(farnesoid?X?receptor,FXR)在肝细胞肝癌(hepatocellular carcinoma,HCC)调控机制中的研究进展及其在临床中可能的应用价值.方法 对目前国内外有关FXR在HCC发生、发展中的作用机制研究的相关文献进行综述.结果 在HCC的发生、发展中,通过炎症相关通路及表观遗传沉默可下调FXR的表达,并且FXR在HCC中下调、治疗靶点、肿瘤耐药等调节机制中发挥着重要的作用.结论 FXR在HCC的发生、发展中具有调控作用,深入研究FXR在HCC发生、发展的作用机制可使FXR有望成为其治疗的潜在靶点.

目的:探讨电针预处理对大鼠心肌缺血再灌注损伤的保护机制.方法:将SPF级雄性Wistar大鼠88只,随机分为正常组、假手术组、模型组和电针组,每组22只.正常组常规饲养7 d,不做任何处理;假手术组和模型组每日捆绑1次,每次20 min,共7 d;电针组电针"内关""足三里""关元"穴,每天1次,频率2 Hz、强度为1 mA的连续波,每次20 min,共7 d.第8天,正常组采用10％乌拉坦(10 mL/kg)腹腔注射麻醉后60 min腹主动脉取血,再取心脏组织;模型组与电针组结扎左冠状动脉前降支20 min,再灌注40 min后取样;假手术组开胸后不做任何处理,60 min后取样.采用氯化硝基四氮唑蓝(NBT)染色法测定缺血再灌注损伤后大鼠心肌梗死的面积和梗死区质量,采用酶联免疫分析法检测心肌损伤标志物和炎性因子[血清乳酸脱氢酶(LDH)、肌酸激酶(CK)、血清肌钙蛋白(cTnI)]含量,采用荧光定量PCR法检测法尼酯衍生物X受体(FXR)、小异二聚体配体(SHP)基因表达情况.结果:①与正常组比较,假手术组心肌梗死面积与梗死区质量比较差异无统计学意义(均P>0.05),模型组的梗死面积与梗死区质量均升高(均P<0.01),电针组的梗死面积与梗死区质量均低于模型组(均P<0.01).②与正常组比较,假手术组血清LDH、CK、cTnI各项指标比较差异无统计学意义(均P>0.05);与正常组比较,模型组血清LDH、CK和cTnI水平均升高(均P<0.05),电针组血清LDH、CK和cTnI水平均低于模型组(均P<0.05).③模型组FXR、SHP基因表达水平明显高于正常组(P<0.05),电针组FXR、SHP基因表达水平低于模型组(均P<0.05).结论:电针预处理能显著改善大鼠心肌缺血再灌注后的心功能,降低梗死面积,减少炎性因子,下调FXR/SHP的基因表达,其保护作用可能是基于调控FXR/SHP凋亡信号通路产生的.

胆汁反流引起胃黏膜慢性炎症、化生是胃癌发生的重要始动因素.法尼酯衍生物X受体(FXR,又名NR1H4)是可被胆汁酸激活的转录因子.近年来研究发现,FXR不仅参与胆汁酸、脂质、糖类和氨基酸代谢,还与消化道恶性肿瘤的发生、发展密切相关.激活FXR对胃黏膜的慢性刺激和炎症具有防御性保护作用,而FXR缺陷则会加剧胃的炎症并促进肿瘤的发生、发展.FXR在抑制胃癌发生、发展中的作用是肯定的.

目的 探讨华北汉族人群法尼酯衍生物X受体(farnesoid X receptor,FXR)基因多态性与脓毒症易感性和临床转归的相关性.方法 本研究采用病例-对照研究方法,使用改良的多重连接酶检测反应技术(iMLDR)对FXR基因中11个常见的单核苷酸多态性(SNP)位点进行基因分型,探讨华北汉族人群法尼酯衍生物X受体(FXR)基因多态性与脓毒症易感性和临床转归的相关性.结果 rs1030454 AG/AG+ GG基因型发生脓毒症的风险较AA型低,比值比和95％置信区间[OR(95％ CI)]分别为0.66(0.45 ～0.97),P=0.036和0.69(0.47 ～0.99),P=0.046.脓毒症患者中rs56163822 TT较GG/GG+ GT、rs7960501 CC较TT/TT+ CT、rs17030270 GG较AA+ AG、rs1111041 CC较TT +TC、rs17030295 TT较CC/CC+ CT、T等位基因型较C、rs35735 TT较GG/GG+ GT发生重度器官功能障碍的风险高.rs1030454 AG+ GG较AA、G等位基因型较A发生重度器官功能障碍的风险低.rs35735 GT/GT+ TT较GG、T等位基因型较G死亡风险增高.没有发现基因多态性与脓毒性休克相关.结论 在华北汉族人群中,FXR遗传多态性可能参与了脓毒症的发生和预后.

目的:观察电针预处理对心肌缺血再灌注损伤(MIRI)大鼠法尼酯衍生物X受体(FXR)/小异二聚体配体(SHP)凋亡通路及凋亡诱导因子(AIF)和热休克蛋白70(HSP70)的影响,探讨电针预处理改善M IRI的作用机制.方法:Wistar大鼠随机分为正常对照组、假手术组、缺血再灌注组、电针预处理组,每组10只.采用结扎大鼠左冠状动脉前降支法建立在体M IRI大鼠模型.电针预处理组取"内关""关元""足三里"给予电针干预,每次20 min,1次/d,连续7 d.通过BL-420S生物机能实验系统对大鼠进行心功能评价,酶联免疫法检测大鼠血清TNF-α和IL-6的含量,荧光定量PCR法检测大鼠心肌组织中FXR、SHP、AIF及HSP70 mRNA相对表达量.结果:与正常对照组、假手术组比较,缺血再灌注组大鼠左心室舒张末压(LVEDP)、血清TNF-α和IL-6的含量及心肌组织中FXR、SHP、AIF及HSP70 mRNA相对表达量均显著升高(P<0.05),左心室收缩压(LVSP)、左室内压最大上升/下降速率(±dp/dtmax)显著降低(P<0.05).与缺血再灌注组比较,电针预处理组大鼠LVEDP、血清TNF-α和IL-6的含量及心肌组织中FXR、SHP及AIF的mRNA相对表达量均显著降低(P<0.05),LVSP、±dp/dtmax、HSP70 mRNA相对表达量显著升高(P<0.05).结论:电针预处理可以对MIRI起到预防保护作用,其机制可能与电针预处理调节FXR/SHP信号通路抑制心肌细胞凋亡有关.

目的 探讨薯蓣皂苷通过法尼酯衍生物X受体(FXR)/AMP活化蛋白激酶(AMPK)信号通路对硫代乙酰胺(TAA)诱导急性肝损伤模型大鼠的保护作用.方法 将60只雄性大鼠均分为正常对照组(A组),模型组(B组),薯蓣皂苷低剂量组(C1组)、中剂量组(C2组)、高剂量组(C3组)和阳性对照组(D组),各10只.C1组、C2组、C3组大鼠分别灌胃薯蓣皂苷25,50,100 mg/kg,D组大鼠灌胃水飞蓟素200 mg/kg,A组和B组大鼠灌胃生理盐水每100 g体质量0.1 mL,每天1次,连续7 d.末次灌胃2 h后,B组、C1组、C2组、C3组、D组大鼠腹腔注射TAA 100 mg/kg构建急性肝损伤模型,A组注射等量生理盐水.禁食不禁饮,24 h后麻醉大鼠,心脏取血,采用自动生物分析仪测定血清中丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)的水平,采用酶联免疫吸附(ELISA)法测定血清中肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素(IL)6、IL-10的水平,以及肝脏组织匀浆中谷胱甘肽(GSH)、超氧化物歧化酶(SOD)的活性和丙二醛(MDA)的含量,采用蛋白免疫印迹法测定肝组织中FXR、AMPK、核因子E2相关因子2(Nrf2)、核转录因子κB(NF-κB)的蛋白表达水平.结果 与A组比较,B组、C1组、C2组、C3组、D组大鼠ALT,AST,TNF-α,IL-6,MDA水平及NF-κB蛋白表达水平均显著升高,IL-10,GSH,SOD水平,以及FXR,AMPK,Nrf2蛋白表达水平均显著降低(P<0.05);与B组比较,C1组、C2组、C3组、D组大鼠ALT,AST,TNF-α,IL-6,MDA水平及NF-κB蛋白表达水平均显著降低,IL-10,GSH,SOD水平,以及FXR,AMPK,Nrf2蛋白表达水平均显著升高,且C1组、C2组、C3组呈剂量依赖性(P<0.05);D组和C3组各指标比较无显著差异(P>0.05).结论 薯蓣皂苷对TAA诱导的急性肝损伤模型大鼠具有保护作用,其作用机制可能与激活FXR/AMPK信号通路有关.