非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是以肝脏脂质过度沉积为基础发生单纯性非酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝硬化和肝细胞癌的系列疾病，常伴发肥胖、2型糖尿病、高脂血症等代谢紊乱，心血管疾病为其主要致死因素，其治疗措施主要针对NAFLD的致病因素、发病与进展关键环节和相关代谢紊乱，推荐药物包括吡格列酮、二甲双胍、利拉鲁肽、卡格列净等改善胰岛素抵抗，他汀类降脂药物、ω-3长链脂肪酸，以及过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)α和PPARγ激动剂等调节糖脂代谢、减少肝脏脂质沉积，维生素E、奥贝胆酸和复方中药等抗氧化、抗炎、抗纤维化，肠道微生态调节制剂调节肠道菌群。多种正在研究中的新型靶向脂代谢调节、抗炎和抗纤维化的药物有待临床验证。

原发性胆汁性胆管炎（PBC）是一种由自身免疫介导的慢性胆汁淤积性肝病，其发病机制尚未完全阐明。PBC在亚太地区的流行率呈逐年上升趋势，疾病负担日益加重。对此，亚太肝病学会邀请了多位知名肝病学家和方法学家共同制定了《原发性胆汁性胆管炎临床诊疗指南》。PBC常见于中年女性，主要疾病特点为血清学胆汁淤积性指标升高、PBC特异性自身抗体阳性，以及组织学显示非化脓性破坏性胆管炎。熊去氧胆酸13～15 mg·kg -1·d -1是所有PBC患者的标准一线治疗，而二线治疗药物(苯扎贝特/非诺贝特、奥贝胆酸或布地奈德)可用于治疗对熊去氧胆酸单药应答不佳的患者。取得良好生化应答的PBC患者预后良好，但诊断较晚或应答不佳的患者仍有可能发展为肝硬化、肝衰竭，终末期肝病PBC患者仍需肝移植治疗。

目的:观察法尼酯X受体（FXR）与金属硫蛋白1（MT1）在脂肪肝小鼠肝脏的表达改变，及FXR激动剂奥贝胆酸（OCA）对小鼠肝脏MT1表达的调节作用。方法:16只6周龄雄性C57BL/6小鼠[体质量（20±1.5）g]分别给予45% FAT高脂饮食（HFD）及10% FAT对照饲料（CON）处理12周诱导非酒精性脂肪肝（NAFLD）动物模型，分为HFD组与CON组（ n=8），应用qPCR从mRNA水平检测肝脏FXR、MT1表达变化；人工合成的FXR的激动剂OCA处理C57BL/6小鼠3 d，分为OCA组与CON组（ n=8），应用qPCR和免疫印迹方法分别从mRNA水平和蛋白水平检测其MT1表达变化。采用不同浓度OCA（0、0.1、0.5、1、2、5 μmol/L组）处理人肝癌细胞系HepG2细胞24 h，或采用FXR腺病毒（分为Ad-FXR组与Ad-GFP组）过表达处理24 h，应用qPCR从mRNA水平检测其MT1A表达变化；构建小鼠MT1启动子区荧光素酶报告基因并转染HEK293T细胞，应用OCA或二甲基亚砜（DMSO）处理24 h后，裂解细胞，检测荧光素酶活性，探讨OCA对MT1启动子活性的调控作用。 结果:（1）同CON组饮食相比，HFD饮食可诱导小鼠肥胖，血脂水平升高，肝脏出现明显的脂肪变，肝脏脂质含量明显增高，肝脏FXR与MT1表达均有所下降（均 P<0.05）。（2）OCA处理可明显上调小鼠肝脏MT1 mRNA水平和蛋白水平表达（均 P<0.05）。（3）在培养的HepG2细胞中给予不同浓度OCA处理，发现同对照组相比，OCA 0.5 μmol/L处理可增加HepG2细胞MT1A的mRNA表达水平（ P<0.05）。（4）腺病毒介导的FXR过表达可上调HepG2细胞MT1A mRNA的表达水平（ P<0.05）。（5）荧光素酶报告基因法进一步证实，OCA处理可增强小鼠MT1的启动子活性（ P<0.05），为对照组的1.98倍。 结论:小鼠MT1基因可在转录水平受到FXR激动剂OCA的调控，OCA可能通过诱导小鼠MT1的表达在调节NAFLD的进程中发挥作用。

原发性硬化性胆管炎(PSC)是一种以慢性进行性胆管炎症为特征的胆汁淤积性疾病,在我国发病率低,预后差,尚无药物治疗能改变PSC的进程,肝移植是唯一有效治疗手段,移植后5年生存率可达85%.基于PSC现状,药物治疗面临巨大挑战.目前治疗PSC的药物尚处于临床试验阶段,初步显示出应用前景,其中熊去氧胆酸是研究最广泛、最常用的药物.除此之外,还有很多新兴药物正在研究中.本文将围绕PSC最新药物治疗进展进行概述.

原发性胆汁性胆管炎(PBC)是一种多因素主导的自身免疫性肝脏疾病,主要病理特征包括血清抗线粒体抗体阳性及肝内小胆管进行性、非化脓性、炎症性破坏.目前,PBC西医的一线治疗药物为熊去氧胆酸(UDCA),但存在部分患者对UDCA应答不佳的情况,对于此类患者,可考虑联合应用二线药物如法尼酯X受体激动剂奥贝胆酸或过氧化物酶体增殖物激活受体激动剂贝特类.近年研究发现,一线治疗药物联合中药治疗有助于改善PBC患者的临床症状,提高UDCA的应答率.现代药理学研究也揭示了中药治疗PBC涉及的某些生物学靶点和效应机制.因此,中西医结合的综合疗法可能为PBC提供更为有效、安全的治疗方案.

目的:探究克癀胶囊对高脂高糖饮食诱导的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)小鼠模型的治疗作用.方法:将 60 只雄性C57/BL6 小鼠随机分为正常组(Ctrl组)、模型组(HFHS组)、克癀胶囊低、中、高剂量组(KL、KM、KH组)和奥贝胆酸组(OCA组),采用高脂饮食高糖饮水12 周诱导NASH模型,第13 周开始各组小鼠给予相应药物,持续给药6 周,观察小鼠形态、体重及进食量、肝重/体重比指数、肝组织甘油三酯(TG)含量、肝组织HE染色和油红O染色及非酒精性脂肪肝活动评分(NAS)、血清谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)和γ谷氨酰转肽酶(GGT)活性、血清TG、总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)及血清游离脂肪酸(FFA)含量、空腹血糖(FBG)、空腹胰岛素(FINS)含量和胰岛素抵抗指数(HOMA-IR).结果:与Ctrl组相比,HFHS组小鼠体型肥胖,肝脏变大,肝重显著升高,肝脏TG含量,血清ALT、AST活性,血清TC、LDL-C、HDL-C、FINS、FBG含量及HOMA-IR均显著升高(P<0.01),血清FFA含量显著降低(P<0.05).肝组织HE染色见肝细胞脂肪变性明显,出现炎性细胞浸润,部分肝细胞出现气球样变,肝组织NAS评分显著升高(P<0.01),油红O染色可见明显红色脂滴.与HFHS组相比,KL、KM、KH组小鼠肝组织TG含量显著下降(P<0.05);KM、KL、KH组小鼠肝组织脂肪变性、小叶内炎症、气球样变均显著减少,肝组织NAS评分显著下降(P<0.05),油红O染色脂滴减少.KL组小鼠血清ALT和AST活性及血清TC、HDL-C含量显著降低(P<0.05),血清TG、FFA含量显著上升(P<0.05);KM组小鼠血清HDL-C及FBG水平显著降低(P<0.05);KH组小鼠血清ALT活性、血清TC、HDL-C、LDL-C及FBG水平显著降低(P<0.05).结论:克癀胶囊低、中、高剂量组(0.5 g/kg、1 g/kg、2 g/kg,分别相当于临床剂量的6.17、12.33、24.66 倍)对高脂饮食高糖饮水诱导的小鼠非酒精性脂肪性肝炎均具有不同程度的治疗作用,且对肝脏TG含量的改善作用具有剂量依赖性趋势.

目的 探究法尼醇 X受体(farnesoid X receptor,FXR)激活对溃疡性结肠炎(ulcerative colitis,UC)模型小鼠结肠组织病理损伤的影响及其作用机制.方法 将 40 只 C57BL/6 雄性健康小鼠随机分为对照组、模型组、奥贝胆酸(obeticholic acid,OCA)组、奥贝胆酸+衣霉素(OCA+TM)组,记录各组小鼠体质量、粪便性状与隐血程度、疾病活动指数(disease activity index,DAI)、剥离结肠长度.ELISA法检测各组小鼠血清 IL-1β、IL-6、TNF-α含量,HE染色观察各组小鼠结肠组织病理形态变化,免疫组化染色检测各组小鼠结肠组织中 GRP78 和CCAAT/CHOP 阳性表达情况,RT-qPCR和Western blotting检测各组小鼠结肠组织中GRP78 和CHOP 在mRNA与蛋白水平上的表达变化.结果 与对照组比较,模型组小鼠 DAI升高,结肠长度缩短,血清中 IL-1β、IL-6、TNF-α含量均增加,结肠组织发生明显损伤,可见广泛炎性细胞浸润,结肠组织中 GRP78 和 CHOP 阳性染色增强,GRP78 和 CHOP 的 mRNA 相对表达量和蛋白相对表达量均上调(P<0.05);与模型组比较,OCA组小鼠DAI降低,结肠长度增加,血清中IL-1β、IL-6、TNF-α含量均减少,结肠组织损伤程度明显改善,未见炎性细胞浸润,结肠组织中GRP78 和CHOP 阳性染色减弱,且GRP78 和CHOP 的mRNA相对表达量与蛋白相对表达量均下调(P<0.05);而与 OCA组比较,OCA+TM 组小鼠 DAI升高而结肠长度缩短,血清中IL-1β、IL-6、TNF-α含量也均增加,结肠组织损伤,表现出明显的溃疡现象,同时,结肠组织中GRP78 和CHOP 阳性染色增强,GRP78 和CHOP 的 mRNA相对表达量与蛋白相对表达量也均上调(P<0.05).结论 在 UC 小鼠模型中激活 FXR 能够有效缓解结肠组织病理损伤,该机制可能与调控内质网应激途径有关.

目的 筛选紫苏叶发挥保肝活性的关键组分并探究其作用机制.方法 小鼠随机分为 8 组,正常组和模型组灌胃PBS,给药组分别灌胃 30 mg/kg奥贝胆酸阳性药和120 mg/kg紫苏叶水煎液、醇沉上清液、醇沉固体、总黄酮以及多糖,每天1 次,连续7d.末次给药后2h,各组小鼠(除正常组外)腹腔注射0.5%CCl4 花生油(10 mL/kg)进行造模.造模结束后,收集血清和肝脏组织,全自动生化分析仪检测小鼠血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)活性及总胆红素(TBIL)水平,HE染色观察肝组织病理形态变化,试剂盒检测肝组织超氧化物歧化酶(SOD)活性和丙二醛(MDA)水平,ELISA法检测肝组织中转化生长因子-β1(TGF-β1)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-6(IL-6)及白细胞介素-1β(IL-1β)水平,RT-qPCR法检测肝组织NLRP3、半胱肽氨酸蛋白酶-1(caspase-1)和IL-1β mRNA表达.结果 与模型组比较,紫苏叶固体组和总黄酮组小鼠血清ALT、AST活性和TBIL水平均降低(P<0.05,P<0.01),肝组织SOD活性和TGF-β1 水平升高(P<0.05,P<0.01),MDA、TNF-α、IL-6、IL-1β水平和NLRP3、caspase-1、IL-1β mRNA表达降低(P<0.05,P<0.01).结论 水溶性总黄酮是紫苏叶发挥保肝作用的关键活性组分,抑制 NLRP3/caspase-1 炎性小体信号通路可能是其抗 CCl4 致急性肝损伤的作用机制之一.

非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis,NASH)全球患病率约为3%～5%,生活方式干预是防治NASH的主要方法,减肥药奥利司他、抗氧化剂维生素E、胰岛素增敏剂吡格列酮等对NASH具有一定的治疗作用.近年来,针对不同机制开发的治疗NASH药物已经进入不同阶段的临床试验,如过氧化物酶体增殖激活受体α和δ的双重激动剂lanifibranor、胰高血糖素样肽-1 受体激动剂利拉鲁肽、乙酰辅酶A羧化酶抑制剂firsocostat、甲状腺激素受体激动剂resmetirom、硬脂酰辅酶A去饱和酶-1 抑制剂aramchol、钠-葡萄糖共转运蛋白2 抑制剂dapagliflozin、成纤维细胞生长因子-21 类似物efruxifermin、法尼醇X受体激动剂奥贝胆酸等.本文就NASH的治疗现状以及新药的临床研究做了系统性的总结.

目的 基于美国FDA不良事件报告系统(FARES)数据库中收录的不良事件数据,分析研究奥贝胆酸相关不良事件的风险信号,为临床安全用药提供参考.方法 收集 2016 年 5 月 27 日—2023 年 6 月 30 日美国FARES数据库中奥贝胆酸相关的不良事件报告,提取报告数排名前 50 位不良事件报告,采用报告比值法(ROR)挖掘奥贝胆酸不良反应风险信号.结果 共收集奥贝胆酸相关不良事件报告数 5800 例,不良事件报告数前 5 位依次为瘙痒、乏力、恶心、关节痛、死亡.对报告数排名前 50 位不良事件进行药物不良反应风险信号分析,检测出 36 个不良反应风险信号,主要累及胃肠系统(6 个)、皮肤及皮下组织(5 个)、生化检查(5 个)、神经系统(4 个)、肝胆系统(4 个);发现了13个说明书中未记载的阳性信号,强度排名前 5 位的依次是药物漏用、腹胀、皮肤干燥、记忆损伤和失眠.结论 根据奥贝胆酸不良事件的真实世界数据系统、全面地分析了其潜在的不良反应风险,提示临床予以关注及进一步进行安全性评价,为有效开展药学监护和临床合理用药提供参考依据.