目的 探讨一种新型溴结构域和超末端结构域(BET)小分子抑制剂ABBV-744在干预心力衰竭小鼠心脏纤维化中的作用.方法 将24只8～10周龄雄性C57BL/6J小鼠随机分为假手术组、模型组、JQ1干预组和ABBV-744干预组,每组6只.假手术组不建立心力衰竭模型,其余3组小鼠行主动脉缩窄术(TAC)构建心力衰竭模型,通过检测主动脉弓流速确定造模成功.在TAC术后18 d开始2个干预组小鼠分别进行JQ1腹腔注射和ABBV-744灌胃,1次/d,连续给药30 d.给药结束后,采用超声心动图检测小鼠心功能情况;心脏相关指数分析小鼠心脏肥大情况;苏木精-伊红(HE)染色分析小鼠心脏以及肾脏组织炎症细胞浸润情况;天狼星红染色评估小鼠心脏组织纤维化程度;蛋白质印迹法和荧光定量聚合酶链反应验证小鼠心脏组织α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)、α1-Ⅰ型胶原(COL1A1)、α1-Ⅲ型胶原(COL3A1)表达情况;取血浆检测天冬氨酸转氨酶(AST)、总胆红素、血肌酐、血尿素氮指标评估药物对肝肾功能的影响.结果 超声心动图显示与模型组比较,ABBV-744干预组小鼠的左心室射血分数和左心室短轴缩短率均显著升高[(55±4)％比(45±4)％、(28.0±2.6)％比(22.4±2.4)％],左心室收缩末期内径和左心室舒张末期内径均显著降低(P＜0.05或P＜0.01).与模型组比较,ABBV-744干预组小鼠心脏重量与体重比值、心脏重量与胫骨长度比值均明显减小(P＜0.05或P＜0.001).HE染色表明ABBV-744减轻了心脏微血管的炎症细胞浸润;天狼星红染色表明ABBV-744能够减轻TAC后心力衰竭的胶原沉积,减轻心脏纤维化.与模型组比较,ABBV-744干预组α-SMA蛋白和COL1 A1、COL3A1 mRNA表达均明显下调(P＜0.05或P＜0.01).小鼠肾脏HE染色和血浆生化检测提示与JQ1相比,ABBV-744对小鼠肝肾损伤更轻.结论 ABBV-744能有效改善TAC小鼠心力衰竭并减轻心脏纤维化,可能与抑制成纤维细胞激活蛋白相关,与JQ1相比对肝肾功能影响更小.

目的:探讨溴结构域和超末端结构域蛋白（BET）家族编码基因胚系罕见变异与中国部分地区人群恶性肿瘤易感性的关系。方法:针对溴结构域蛋白2（BRD2）、BRD3、BRD4基因设计捕获探针，利用Illumina高通量测序平台，对2015年10月至2018年7月解放军总医院、广西医科大学第二附属医院、湖北省麻城市人民医院以及北京吉因加科技有限公司募集的1 673例恶性肿瘤患者和1 661例非肿瘤对照者的外周血白细胞基因组DNA进行靶向测序。根据基因组分析工具包（GATK）最佳实践指南进行变异检测分析，采用ANNOVAR、VEP软件进行注释，筛选BET家族中胚系罕见变异。为了确定潜在致病性胚系罕见变异，在ClinVar数据库中检索其致病性的临床和实验证据，并采用SIFT和PolyPhen-2软件预测变异的致病性。以Fisher′s 精确检验比较病例组和对照组变异率的差异，采用SKAT软件将性别、年龄作为协变量进行多因素回归分析。结果:1 673例肿瘤患者中，男911例，女762例；年龄（57.9±11.7）岁；肺癌1 111例（66.4%），肠癌266例（15.9%），乳腺癌186例（11.1%），食管癌或胃癌110例（6.6%），同期招募非肿瘤对照1 661例，其中男821例，女840例；年龄（44.5±13.9）岁。BRD2基因中共有4个潜在致病性胚系罕见变异，且这4个变异仅存在于17例肿瘤患者中。从肿瘤患者和非肿瘤对照中共筛选出5个存在于BRD3基因上的潜在致病性胚系罕见变异，以及8个存在于BRD4基因上的潜在致病性胚系罕见变异。BRD2基因在肿瘤患者中的潜在致病性胚系罕见变异率为1.02%（17/1 673），高于非肿瘤对照［0（0/1 661）； OR=+∞，95% CI：4.81~+∞， P<0.001］。BRD3基因在肿瘤患者中的潜在致病性胚系罕见变异率为0.24%（4/1 673），与非肿瘤对照相比，差异无统计学意义［0.12%（2/1 661）； OR=1.99，95% CI：0.46~10.47， P=0.690］。BRD4基因在肿瘤患者中的潜在致病性胚系罕见变异率为0.18%（3/1 673），与非肿瘤对照相比，差异无统计学意义［0.36%（6/1 661）； OR=0.50，95% CI：0.14~2.08， P=0.340］。进一步将“华表计划”中国人群全外显子测序数据集用作对照，BRD2基因在肿瘤患者中的变异率为17/3 346（0.51%），明显高于对照［0.07%（3/4 154）； OR=7.07，95% CI：2.32~22.83， P<0.001］。17例携带BRD2基因4个潜在致病性胚系罕见变异患者中，肺癌9例，肠癌6例，乳腺癌1例，食管癌或胃癌1例。BRD2基因在肺癌患者中的潜在致病性胚系罕见变异率为0.81（9/1 111），高于非肿瘤对照［0（0/1 661）； OR=+∞，95% CI：3.95~+∞， P<0.001］；BRD2基因在肠癌患者中的潜在致病性胚系罕见变异率为2.26%（6/266），明显高于非肿瘤对照［0（0/1 661）； OR=+∞，95% CI：9.03~+∞， P<0.001］。携带BRD2基因罕见变异的患者具有更早的肠癌发病年龄［（47.0±7.4）比（57.2±12.1）岁， P=0.017］。 结论:BRD2基因可能是肺癌、肠癌的候选遗传易感基因，携带BRD2基因潜在致病性胚系罕见变异具有更高的肺癌、肠癌发病风险以及更早的肠癌发病年龄。

目的:探讨溴结构域和超末端结构域(BET)抑制剂JQ1联合程序性细胞死亡配体1(PD-L1)的小干扰RNA(siPD-L1)对口腔鳞状细胞癌Scc-25细胞增殖和凋亡的影响及其作用机制。方法:体外培养人Scc-25细胞株，使用不同浓度JQ1(0、0.2、1、5 μmol/L)处理Scc-25细胞，CCK-8实验检测细胞增殖能力，蛋白免疫印迹法(Western blot)检测PD-L1和叉头框蛋白M1(FoxM1)的表达水平，选择合适浓度的JQ1进行后续实验。将Scc-25细胞分为4组，对照组(不做任何处理)，siPD-L1组(siPD-L1转染Scc-25细胞)，JQ1组(用非特异性siRNA转染Scc-25细胞后加入JQ1)，联合处理组(用siPD-L1转染Scc-25细胞后加入JQ1)。CCK-8实验检测各组Scc-25细胞的增殖能力，Western blot检测各组细胞中cleaved caspase-3、PD-L1和FoxM1的表达水平，流式细胞术检测各组细胞的凋亡率。结果:随着JQ1浓度的增高，Scc-25细胞增殖能力以及PD-L1和FoxM1的表达水平逐渐降低(均 P<0.01)；JQ1浓度为1 μmol/L对Scc-25细胞增殖能力以及PD-L1和FoxM1的表达水平抑制作用较明显，选择1 μmol/L的JQ1进行后续实验。JQ1组、siPD-L1组以及联合处理组Scc-25细胞增殖能力、PD-L1和FoxM1的蛋白表达明显低于对照组(均 P<0.01)，cleaved caspase-3蛋白表达和细胞凋亡率明显高于对照组(均 P<0.01)；联合处理组的作用较siPD-L1组、JQ1组更为显著(均 P<0.01)。 结论:JQ1联合siPD-L1可有效抑制口腔鳞状细胞癌Scc-25细胞增殖，促进细胞凋亡，其机制可能与抑制PD-L1和FoxM1信号通路有关。

经典Ph -骨髓增殖性肿瘤(MPN)包括真性红细胞增多症(PV)、原发性血小板增多症(ET)和原发性骨髓纤维化(PMF)。伴驱动基因 JAK2、 MPL及 CALR突变是MPN的主要诊断标准之一，骨髓组织病理学特征和非驱动基因突变可以辅助进行MPN诊断和患者预后判断。第1代Janus激酶(JAK)2抑制剂芦可替尼，可快速、显著、持续缩小MPN患者脾体积，并缓解机体症状。多项Ⅲ期临床研究结果证实，第2代JAK抑制剂，如fedratinib、momelotinib和pacritinib，在PMF治疗中的疗效良好。除JAK抑制剂外，针对其他靶点的新药，如B细胞淋巴瘤/白血病(BCL)-2/BCL-xL抑制剂navitoclax、端粒酶抑制剂imetelstat和溴结构域和超末端结构蛋白(BET)抑制剂CPI-0610，也在Ph -MPN患者中显示出缩小脾体积，甚至控制骨髓纤维化(MF)程度的疗效。为了提高临床医师对经典Ph - MPN的认识，笔者拟就近年经典Ph -MPN诊断、预后分层、治疗及疗效评价方面的最新研究进展进行阐述。

溴结构域蛋白 4(bromodomain-containing protein 4,BRD4)是溴结构域和超末端结构域家族的成员,在调节基因转录、细胞增殖、凋亡和炎症方面发挥着重要作用.BRD4 与各种疾病密切相关,包括癌症、神经系统疾病和病毒感染.虽然 BRD4 在癌症研究领域引起了广泛的关注,但是关于它在骨相关疾病中的影响,包括骨关节炎、椎间盘退变、骨质疏松和骨肿瘤等方面的研究还很有限.最近的研究表明 BRD4 参与骨相关疾病的发病机制,突出其重要作用.因此,笔者综述了近年来 BRD4 及其抑制剂在骨相关疾病中的研究进展.通过阐述 BRD4 的结构和功能以及 BRD4 及其抑制剂在骨相关疾病中的作用,提示BRD4 可能是治疗骨相关疾病的潜在靶点.

近年来,溴结构域及超末端结构(BET)亚家族成员已成为前列腺癌治疗的热门研究靶点.研究结果表明BET蛋白能调控癌基因转录因子信号通路,受其调控的基因包括雄激素受体靶基因、ERG和c-myc基因等.BET抑制剂通过抑制这些通路实现强大的抗肿瘤效应,然而前列腺癌对BET抑制剂的敏感性不一限制了其临床应用,其耐药机制与锌指结构域蛋白(SPOP)突变体和重组人环己二乙酰胺诱导蛋白1(HEXIM1)相关.本文主要论述BET抑制剂治疗前列腺癌的作用机制及潜在耐药机制.

溴结构域和超末端结构域(BET)家族属于溴结构域蛋白家族,在多种肿瘤中BET家族表达上调,其与细胞生长、增殖分化、凋亡坏死等多种生物学过程相关,进而参与调控肿瘤发生发展的过程. BET家族多种抑制剂的Ⅰ期或Ⅱ期临床实验正在进行中,相关研究结果 表明,BET抑制剂单药或联合现有药物在治疗多种肿瘤中均有明确的效果,因此,其有望成为肿瘤治疗的新靶点.本文通过复习相关文献对近年来BET家族及其抑制剂在肿瘤研究中的进展进行综述.

BRD4蛋白是溴结构域和超末端家族蛋白(BET)家族中最重要的功能蛋白,含两个溴结构域及一个超末端结构域.BRD4的表达上调与肺癌、乳腺癌、急性髓系淋巴瘤、肝癌等多种肿瘤的发生发展密切相关.针对BRD4已开发出多种抑制剂,且其单药或联合其它肿瘤抑制剂应用均显现出良好的抗肿瘤作用.BRD4抑制剂在不同的肿瘤中作用机制不同,本文主要就BRD4抑制剂在不同类型肿瘤中的抗肿瘤机制研究现状进行综述.

GCN5是首个在酵母中被克隆和鉴定的组蛋白乙酰转移酶,属于GCN5相关N-乙酰基转移酶超家族成员,具有赖氨酸乙酰转移酶的活性.GCN5主要分布在细胞核内,由可识别组蛋白乙酰基团的溴结构域和具有催化活性的组蛋白乙酰转移酶结构域及N末端结构域组成,其引起的赖氨酸残基的乙酰化修饰能增强组蛋白与DNA的结合力,进而影响基因的转录,参与调控细胞增殖、分化、细胞周期以及DNA损伤/修复等诸多生物进程.近年的研究发现,GCN5可通过对组蛋白及非组蛋白的乙酰化修饰,参与调控肝糖原合成、脂肪生成和成骨细胞分化等.本文重点就GCN5的分子结构、酶活性及其在糖尿病、肥胖、骨质疏松等不同代谢相关疾病中的作用及其分子机制进行综述,对GCN5调控细胞代谢及活性氧生成的机制进行总结,对靶向GCN5的代谢性疾病的治疗前景进行展望.

溴结构域与超末端结构域(BET)在调控细胞周期和介导基因转录中发挥重要作用,与多种疾病关系密切,是表观遗传学的靶点之一.目前已有许多不同结构的BET溴结构域抑制剂被报道,其中多个抑制剂已进入临床试验阶段.本文介绍BET溴结构域的结构和生物学功能,并对选择性和非选择性的BET溴结构域抑制剂作一综述,期望能为科研工作者设计和开发高活性和高选择性的BET溴结构域抑制剂提供新思路.