肺癌是全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一，严重危害人类的健康。本文对2022年1月1日至12月10日国内外肺癌流行病学领域的研究进展进行综述。研究发现，随着肺癌病因学研究的深入和精准医学的开展，全球肺癌的发病率和死亡率得到了一定程度的控制；大规模人群队列和生物银行的建设推动了肺癌的病因学研究，阐明肺癌发病与吸烟、空气污染、慢性病共病、饮食和生活习惯等因素的关联对肺癌一级预防策略的制定具有积极意义；高通量组学检测技术的发展推动了罕见胚系变异、嵌合基因组变异、“表观时钟”、循环细胞游离DNA（cfDNA）甲基化和血浆代谢物等新型生物标志物的发现，有助于优化肺癌个体化风险评估模型和提高肺癌早期筛查效果；深度学习等人工智能算法可揭示影像组学特征与临床诊疗数据之间的深层关系，提升肺癌的筛查效能。上述研究发现为肺癌精准防治工作的有效开展提供了技术支撑和理论依据。

目的:对1例反复高热疑似为少汗型外胚层发育不良的患儿进行基因检测，以明确其病因。方法:应用医学全外显子组测序技术(whole exome sequencing，WES)检测患者基因组内的单核苷酸变异，用低深度全基因组测序技术(low-coverage massively parallel copy number variation sequencing，CNV-seq)对WES检测的结果进行验证，应用PCR和实时荧光定量PCR技术检测患者及母亲 EDA基因第3～8外显子的缺失情况。 结果:WES检测提示患儿chrX：69 243 016-69 395 730区可能存在半合子缺失。CNV-seq检测提示患儿Xq13.1区存在约0.12 Mb的缺失，缺失范围涉及 EDA基因。PCR检测确认患儿 EDA基因第3～8外显子存在半合子缺失，其母亲未见相同缺失。 结论:患儿为 EDA基因第3～8外显子半合子缺失变异所致的少汗型外胚层发育不良患者，可能为新发变异或其母亲为生殖腺嵌合体。WES和CNV-seq技术对于诊断罕见疾病中具有较高的价值。

先天性脊柱侧凸（CS）是一种相对罕见且复杂的三维脊柱畸形，由于胚胎发育期间椎骨形成异常而侧弯超过10°。CS通常伴有其他器官系统缺陷，如室间隔缺损、脊髓纵裂和孤立肾。已有报道证实CS的发生和进展可能与遗传变异和环境因素有关，如TBX 6突变、缺氧或一氧化碳暴露史、妊娠期维生素A缺乏等。尽管在过去的几十年里人们对CS的发病机制进行了广泛研究，但其确切机制尚未完全阐明。

林奇综合征（LS）是最常见的遗传性结直肠癌（CRC）综合征，其特征是错配修复（MMR）相关基因的胚系致病变异导致微卫星不稳定。符合LS和MMR缺陷的临床标准且没有任何已发现的胚系致病变异的患者通常被认为患有林奇样综合征（LLS）。这些患者患结直肠癌和结肠外肿瘤的风险更高，但关于其潜在遗传病因的研究报道十分有限。近年研究发现，在LLS病例中存在MUTYH基因的双等位胚系变异，MUTYH相关的息肉病可通过MMR基因的体细胞失活与LS表型重叠。除此之外，携带POLE和POLD1胚系变异的LLS患者也已被确认。DNA修复基因中存在胚系变异，如MCM8、MCM9、WRN、MCPH1、BARD1、REV3L、EXO1、POLD1、Rfc1、RPA1和MLH3，在LLS患者中也有报道，但LLS的潜在胚系突变谱在巴西人群中的研究结果尚不清楚。该研究纳入了来自巴西巴雷图斯肿瘤医院确诊的20例LLS患者，并对其进行了全外显子组测序（WES）。结果发现，这20例患者中，女性患者占比60%，首次诊断肿瘤的年龄为（48±8）岁。75%的患者（ n=15）以结直肠癌为首发肿瘤，其次为子宫内膜癌（ n=2）、卵巢癌（ n=2）和胃癌（ n=1）。5例患者被诊断出患有第二种肿瘤；这些肿瘤包括结直肠癌、子宫内膜癌、乳腺癌和非黑色素瘤。共有90%的患者有癌症家族史，75%的患者在家族中有LS相关肿瘤。此外，在2 389个基因分析中筛选到了319个高质量的胚系变异。根据美国医学遗传学和基因组学学会（ACMG）标准进行变异分类，其中，33.5%的变异被归类为良性或可能良性（107/319），63.9%的变异具有不确定的意义（204/319），2.5%的变异被归类为致病或可能致病（8/319）。在已知的癌症基因MUTYH和ATM中，35%（7/20）的患者发现了致病或可能致病的变异。这些携带致病变异的患者与非携带致病变异的患者在首次诊断肿瘤的年龄［平均年龄48.3比48.2岁， P=0.974］、肿瘤家族数（平均肿瘤个数3.7比6.7， P=0.193）、肿瘤分级（ P=0.650）或肿瘤分期（ P=0.854）差异均无统计学意义。此外，在DNA修复基因POLN和其他癌症相关基因PPARG、CTC1、DCC和ALPK1中也发现了罕见潜在致病的变异。

目的:对1例男性乳腺癌患者的基因组变异进行分析，为检测后的遗传咨询提供依据。方法:检测前了解家族史、医疗史，告知被检者检测潜在的风险及可能的检测结果，利用二代测序技术对先证者进行全外显子组检测，应用Sanger测序对先证者及家系成员进行变异位点验证。结果:二代测序结果显示先证者 BRCA2基因存在c.6018dupT(p.Thr2007Tyr*11)杂合变异，是未报道过的新变异，属于移码变异。该变异会导致 BRCA2基因mRNA的翻译提前终止，产生截短的BRCA2蛋白，根据美国医学遗传学与基因组学学会遗传变异分类标准与指南，BRCA2基因c.6018dupT变异判定为致病(PVS1+PM1/2+PP4)。 结论:BRCA2基因c.6018dupT变异可能是该家系男性乳腺癌患者的遗传学病因，新变异位点的检出丰富了 BRCA2基因变异谱。

目的:探讨溴结构域和超末端结构域蛋白（BET）家族编码基因胚系罕见变异与中国部分地区人群恶性肿瘤易感性的关系。方法:针对溴结构域蛋白2（BRD2）、BRD3、BRD4基因设计捕获探针，利用Illumina高通量测序平台，对2015年10月至2018年7月解放军总医院、广西医科大学第二附属医院、湖北省麻城市人民医院以及北京吉因加科技有限公司募集的1 673例恶性肿瘤患者和1 661例非肿瘤对照者的外周血白细胞基因组DNA进行靶向测序。根据基因组分析工具包（GATK）最佳实践指南进行变异检测分析，采用ANNOVAR、VEP软件进行注释，筛选BET家族中胚系罕见变异。为了确定潜在致病性胚系罕见变异，在ClinVar数据库中检索其致病性的临床和实验证据，并采用SIFT和PolyPhen-2软件预测变异的致病性。以Fisher′s 精确检验比较病例组和对照组变异率的差异，采用SKAT软件将性别、年龄作为协变量进行多因素回归分析。结果:1 673例肿瘤患者中，男911例，女762例；年龄（57.9±11.7）岁；肺癌1 111例（66.4%），肠癌266例（15.9%），乳腺癌186例（11.1%），食管癌或胃癌110例（6.6%），同期招募非肿瘤对照1 661例，其中男821例，女840例；年龄（44.5±13.9）岁。BRD2基因中共有4个潜在致病性胚系罕见变异，且这4个变异仅存在于17例肿瘤患者中。从肿瘤患者和非肿瘤对照中共筛选出5个存在于BRD3基因上的潜在致病性胚系罕见变异，以及8个存在于BRD4基因上的潜在致病性胚系罕见变异。BRD2基因在肿瘤患者中的潜在致病性胚系罕见变异率为1.02%（17/1 673），高于非肿瘤对照［0（0/1 661）； OR=+∞，95% CI：4.81~+∞， P<0.001］。BRD3基因在肿瘤患者中的潜在致病性胚系罕见变异率为0.24%（4/1 673），与非肿瘤对照相比，差异无统计学意义［0.12%（2/1 661）； OR=1.99，95% CI：0.46~10.47， P=0.690］。BRD4基因在肿瘤患者中的潜在致病性胚系罕见变异率为0.18%（3/1 673），与非肿瘤对照相比，差异无统计学意义［0.36%（6/1 661）； OR=0.50，95% CI：0.14~2.08， P=0.340］。进一步将“华表计划”中国人群全外显子测序数据集用作对照，BRD2基因在肿瘤患者中的变异率为17/3 346（0.51%），明显高于对照［0.07%（3/4 154）； OR=7.07，95% CI：2.32~22.83， P<0.001］。17例携带BRD2基因4个潜在致病性胚系罕见变异患者中，肺癌9例，肠癌6例，乳腺癌1例，食管癌或胃癌1例。BRD2基因在肺癌患者中的潜在致病性胚系罕见变异率为0.81（9/1 111），高于非肿瘤对照［0（0/1 661）； OR=+∞，95% CI：3.95~+∞， P<0.001］；BRD2基因在肠癌患者中的潜在致病性胚系罕见变异率为2.26%（6/266），明显高于非肿瘤对照［0（0/1 661）； OR=+∞，95% CI：9.03~+∞， P<0.001］。携带BRD2基因罕见变异的患者具有更早的肠癌发病年龄［（47.0±7.4）比（57.2±12.1）岁， P=0.017］。 结论:BRD2基因可能是肺癌、肠癌的候选遗传易感基因，携带BRD2基因潜在致病性胚系罕见变异具有更高的肺癌、肠癌发病风险以及更早的肠癌发病年龄。

目的:评估单核苷酸多态性微阵列（single nucleotide polymorphisms array，SNP-array）技术和第二代高通量测序（next generation sequencing，NGS）技术在胚胎植入前遗传学检测（preimplantation genetic testing，PGT）中的检测能力和效率。方法:回顾性描述分析2020年1月至2022年8月期间于广西壮族自治区妇幼保健院生殖中心就诊、夫妇双方均携带有明确致病性基因突变并要求进行第三代试管婴儿助孕的188例患者资料。经卵胞质内单精子注射授精和体外培养后，共收获995枚囊胚并进行活检。患者胚胎细胞遗传物质经全基因组扩增之后，分别采用SNP-array或NGS分析其携带致病基因突变和染色体拷贝数变异（copy number variation，CNV）的情况，同时采用Sanger测序或间隙聚合酶链反应（polymerase chain reaction，PCR）对突变进行直接检测。分析女方年龄和获囊胚数的关系、胚胎携带突变和致病性CNVs的比例，比较不同分子诊断技术在PGT中的检测成功率和准确性。经遗传学检测后，选择合适的胚胎进行子宫腔内移植，并于中孕期进行羊水穿刺产前诊断。结果:①成功对924个胚胎进行遗传学检测，总的检测成功率为92.9%。根据遗传学检测结果，共有389个（42.1%）胚胎可用于移植。②对胚胎进行缺失型α-地中海贫血突变检测，间隙PCR的成功率［84.9%（465/548）］低于SNP-array［98.7%（81/82）］和NGS［92.5%（431/466）］。对点突变进行检测，Sanger测序的成功率［98.5%（440/447）］与SNP-array［95.6%（110/115）］和NGS［96.1%（319/332）］的差异无统计学意义。有38个胚胎因等位基因脱扣导致直接位点检测法的结果与SNP单体型分析的结果不一致。另外，有4个胚胎因染色体重组导致SNP单体型分析失败。③与NGS相比，SNP-array检测CNV的成功率［83.7%（165/197）］较低，但是可检出更多种类的染色体拷贝数异常。④共进行了152例胚胎移植，其中有107例成功临床妊娠，有69例完成了羊水穿刺产前诊断，有42个健康儿顺利分娩。结论:从检测效率考虑，SNP-array适用于分析胚胎携带多个基因突变、罕见单基因突变或者缺失型突变，而NGS适用于检测常见的单基因突变类型。同时辅以Sanger测序和间隙PCR等技术对突变位点直接进行检测，可进一步提高PGT的检测成功率和准确性。本研究成果可为PGT从业者根据突变类型和患者的需求选择合适的检测平台提供依据。

Axenfeld-Rieger综合征(ARS)是一种罕见的、涉及眼前节发育异常的常染色体显性遗传病，可伴有颅面部发育异常、牙齿缺失或小牙、脐部皮肤突出等全身其他器官发育缺陷。ARS在眼部主要表现为角膜后胚胎环、虹膜发育异常和前粘连、瞳孔偏位或多瞳孔，以及上述的不同组合，青光眼发生率较高。ARS具有表型异质性，即使在同一家系中，具有相同基因型的人表型也不尽相同。目前报道的ARS相关遗传变异主要涉及编码转录因子的 PITX2、 FOXC1基因，基因内点突变和基因删除为常见变异类型，具体致病机制尚不明确，可能与基因突变导致的基因表达量异常和蛋白质功能改变有关。个别ARS患者携带 COL4A1、 PRDM5、 CYP1B1基因突变，但其致病性仍有待进一步研究证实。本文将对ARS临床特征、相关基因以及和临床表型的关系、基因功能研究现状等进行综述。

目的:探讨伴胚系来源Runt相关转录因子（RUNX）1突变的家族性血小板疾病（FPD）的临床及生物学特征。方法:对2016年2月至2021年12月在武汉市第一医院血液内科就诊的伴RUNX1突变的骨髓增生异常综合征（MDS）/急性髓系白血病（AML）患者临床资料进行回顾性分析，筛选伴胚系来源RUNX1突变的FPD患者，对其进行家系分析、体细胞基因检测和胚系基因验证，分析其临床表现、生物学演变等并应用生物信息学软件评估胚系突变位点的致病性，预测基因突变对蛋白功能的影响。结果:34例携带RUNX1突变的MDS/AML患者中，有3例患者携带胚系来源RUNX1突变。其中1个确诊的FPD家系携带RUNX1 c.562A>C和RUNX1 c.1415T>C突变。该基因变异为先证者父系来源，应用生物信息学软件分析显示，其2个突变位点分别引起变异型RUNX1基因（AML-1G型）上第188、472位氨基酸的改变，这2个位点在不同物种之间高度保守，可能导致蛋白结构不稳定，进而影响蛋白功能，评价为很可能具有致病性。携带父系来源RUNX1突变的9例成员中，2例进展至AML死亡；1例表现为AML，接受造血干细胞移植后无病存活；4例表现为轻中度血小板减少，2例无血小板减少。在先证者及其儿子的疾病发展过程中，先后出现RUNX1、NRAS和/或CEBPA、KIT等基因突变，肿瘤细胞在免疫表型上表现为CD7的表达逐渐增强；4例仅表现为血小板减少的成员未检测出肿瘤相关热点基因变异，至随访截止均存活。结论:RUNX1相关FPD（RUNX1-FPD）临床罕见，RUNX1 c.562A>C和c.1415T>C突变可能是导致本家系发生RUNX1-FPD的致病基因，获得性突变可促使其发生恶性转化。对RUNX1-FPD家系成员需定期监测疾病生物学演变，必要时早期干预治疗。

基于分子诊断和分子分型的遗传性嗜铬细胞瘤（PHEO）和副神经节瘤（PGL）综合征（PPGLs）的个体化精准管理日益得到关注和实践。近年来新发现的 MAX胚系突变相关PPGLs，呈常染色体显性遗传，临床罕见。为提高认识并探索个体化的有效诊治措施，对2011年1月至2024年2月发表的相关文献进行系统复习，累计77个 MAX胚系突变家系共101例患者。 MAX胚系突变分属于44种突变类型，涉及 MAX的所有5个外显子，多集中于第3、4号外显子（64.4%，65/101）；主要为无义突变和错义突变（72.3%）、部分为大片段缺失和内含子变异，基因融合突变少见；约10%的家系患者中存在亲本起源效应。101例患者中，96例（95.0%）发生PHEO，双侧61例，单侧35例；诊断年龄为（31.7±10.9）岁（范围：13~80）岁，男女比例1.2∶1；其中15例为转移性PHEO。11例合并胸腹部PGL。8例（7.9%）合并功能性垂体腺瘤。12例（11.9%）发生其他神经内分泌肿瘤（NET），其中合并PHEO 8例（甲状旁腺功能亢进4例，神经母细胞瘤、盆腔神经节神经母细胞瘤/神经节细胞瘤、甲状腺髓样癌和C细胞增生各1例）。6例（5.9%）合并非NET包括舌鳞状细胞癌、甲状腺乳头状癌、前列腺癌、肾嗜酸性细胞瘤、乳腺癌合并肾嗜酸性细胞瘤、胸软骨肉瘤合并多灶性肺腺癌各1例。另5例（5.0%）突变者不合并PHEO，其中4例仅发生单一的其他NET（神经节细胞瘤2例、腹部神经母细胞瘤1例、胰腺NET 1例），1例儿童为无症状携带者。 MAX突变相关PPGLs，发病年龄小，外显率高，表型独特，可能是一种新型多发性内分泌肿瘤（MEN）或是MEN 5型。所有 MAX突变者应进行PPGL、垂体腺瘤、甲状旁腺功能亢进和（或）神经节神经瘤（神经母细胞瘤）等神经嵴起源疾病的全面基线评估，并考虑双侧和（或）PHEO转移的风险。对PPGLs合并如功能性垂体腺瘤等其他NET的患者，应进行至少包括 MAX基因在内的遗传学检测和家系筛查。