目的 通过空间转录组技术探索慢性社交挫败应激(CSDS)模型小鼠纹状体转录组的变化,揭示其在抑郁症发生发展中的作用.方法 应用CSDS实验范式建立抑郁样小鼠模型,通过悬尾、强迫游泳、糖水偏爱和社会交互实验分别检测行为绝望、快感缺乏和社交障碍抑郁样指标.选取正常对照小鼠和抑郁样行为明显的CSDS模型小鼠进行纹状体脑区的空间转录组测序,筛选高表达基因,采用DAVID数据库进行KEGG和GO富集分析.结果 CSDS模型小鼠行为绝望、快感缺乏和社交回避行为显著增加(P<0.05,P<0.01).纹状体空间转录组测序结果显示,正常小鼠筛选得到193个纹状体高表达基因;KEGG和GO分析结果显示,高表达基因与纹状体发育、运动行为和药物成瘾行为调节相关,并与环磷酸腺苷信号通路、环磷酸鸟苷/蛋白激酶G信号通路、钙信号、Ras相关蛋白1和丝裂原活化蛋白激酶信号通路高度相关,同时与γ-氨基丁酸能神经元和多巴胺能神经元突触相关.与正常对照小鼠相比,抑郁样行为明显的CSDS模型小鼠纹状体差异基因298个,高度富集于亨廷顿病、阿尔茨海默病和帕金森病等多种神经退行性疾病相关信号通路.结论 空间转录组技术能够在空间水平揭示正常小鼠和CSDS模型小鼠纹状体脑区的转录组特征,纹状体可能与抑郁导致神经退行性疾病的病理过程相关.

目的:探索葡萄糖对滋养层细胞系HTR8/SVneo细胞Akt2基因甲基化和mRNA水平的影响及早孕期外周血Akt2 mRNA水平与孕前体质指数（BMI）和妊娠期糖尿病（GDM）的关系。方法:（1）构建GDM孕妇子宫内高血糖环境细胞模型，按培养液的葡萄糖浓度分为2.5、5.0、10.0、25.0、40.0 mmol/L 5组；使用实时荧光定量PCR技术检测Akt2 mRNA水平，质谱检测Akt2基因启动子区域的甲基化水平。（2）收集2014年12月至2016年7月在北京大学第一医院分娩的60例孕妇的早孕期外周血，根据其孕前BMI及有无GDM分为4组：超重非GDM组、超重GDM组、肥胖非GDM组和肥胖GDM组。实时荧光定量PCR技术检测4组孕妇早孕期外周血中Akt2 mRNA水平。结果:（1）随培养液中葡萄糖浓度的升高，Akt2 mRNA水平显著升高，呈浓度依赖性（ P均<0.05）。与25.0 mmol/L组相比，5.0 mmol/L组Akt2基因启动子区域的甲基化位点胞嘧啶-磷酸-鸟嘌呤二核苷酸（CpG）10、CpG23、CpG24.5，2.5 mmol/L组Akt2基因启动子区域CpG23、CpG24.5位点，10.0 mmol/L组Akt2基因启动子区域CpG10位点，均出现显著的甲基化水平的改变（ P均<0.05）；与5.0 mmol/L组相比，40.0 mmol/L组Akt2基因启动子区域CpG10位点出现显著的甲基化水平的改变（ P<0.05）。（2）与超重非GDM组［1.04（0.90~1.26）］比较，超重GDM组［2.10（1.85~2.28）］和肥胖GDM组［1.68（0.82~2.43）］Akt2 mRNA水平均升高，差异均有统计学意义（ P均<0.05）。与肥胖GDM组［1.68（0.82~2.43）］比较，超重GDM组［2.10（1.85~2.28）］Akt2 mRNA水平较高，肥胖非GDM组［1.00（0.71~2.17）］Akt2 mRNA水平较低，但差异均无统计学意义（ P均>0.05）。 结论:葡萄糖可能通过改变Akt2基因启动子区域的甲基化状态，从而影响Akt2 mRNA水平，且这种变化可能在GDM孕妇的早孕期已经出现，特别是在孕前BMI较低的孕妇中。

目的:探索中医药抗糖尿病肾脏病(DKD)的用药规律和作用机制，并通过动物实验验证。方法:收集中医药抗DKD的文献报道，提取方药信息，筛选高置信度和支持度药物组合作为新方，并获取新方的活性成分及作用靶点；从GEO数据库获取DKD相关的数据集GSE30122和GSE30529，联合加权基因共表达网络(WGCNA)和机器学习鉴定新方抗DKD的关键基因(hub genes)，并验证hub genes的表达差异。结果:药物组合"黄芪-丹参-山茱萸"作为新方，涉及靶点1 378个，基于GSE30122和GSE529，进一步获得新方与疾病共同作用靶点19个，作用靶点主要富集于Hippo信号通路、环磷酸鸟苷/蛋白激酶-G信号通路等；最终筛选出2个hub genes：EDNRA和HDAC9。与对照组相比，hub genes在模型组具有更高的表达，且肾组织损伤更甚；经新方干预，治疗组有效降低了hub genes的表达量，且肾组织较模型组改善。结论:"黄芪-丹参-山茱萸"作为新方，可能通过EDNRA和HDAC9，调节Hippo、cGMP-PKG等信号通路抑制肾损伤，进而发挥DKD的治疗作用，为后续治疗DKD的药物开发和临床应用提供理论基础。

脓毒症及脓毒性休克具有较高的发病率及病死率，其本质是一氧化氮（NO）大量释放使血管明显扩张、血压持续下降，中心环节为炎症反应和氧化应激。亚甲蓝能有效抑制NO及其参与的诱导型一氧化氮合酶-NO-可溶性鸟苷酸环化酶-环磷酸鸟苷（iNOS-NO-sGC-cGMP）信号转导通路，清除过多的NO、阻断信号转导通路，同时也能发挥抑制氧化应激和抗炎作用。本文就亚甲蓝治疗脓毒症及脓毒性休克的作用机制，及其治疗时间窗、最优剂量、给药方式及潜在不良反应进行综述，以期为临床治疗提供新的思路。

肠缺血再灌注(I/R)损伤是指肠缺血一定时间后再恢复血供所引起的损伤。肠组织缺血可由失血性休克、绞窄性肠梗阻和急性肠系膜缺血等引发，当肠组织再灌注后虽然血氧水平恢复，但活性氧(ROS)的大量产生，直接促进中性粒细胞浸润缺血肠组织并加重组织损伤，这是造成肠I/R损伤患者肠坏死和高死亡率的主要原因 [1]。肠I/R损伤主要有两个阶段：首先是肠组织发生缺血，此时有氧代谢障碍，ATP合成减少，而无氧代谢生成大量乳酸，细胞内电解质紊乱，线粒体功能障碍，导致细胞死亡，上皮细胞屏障功能破坏，血管通透性增加 [2,3]。由于长时间缺血，肠组织恢复血流后，富含氧气的血液进入肠组织，产生大量氧自由基、细菌易位、炎症反应，最终导致细胞死亡、组织损伤、器官衰竭 [4]。肠I/R损伤的发生会破坏肠壁的屏障功能 [5]，一旦引起肠壁屏障破坏超过其代偿能力，肠道菌群和毒素可进入血液循环，导致全身炎症反应综合征(SIRS) [6]，甚至导致多器官功能衰竭(MODS)和死亡 [7]。人体肠组织富含线粒体，它参与了能量的产生、免疫应答、细胞代谢、死亡等一系列过程。当细胞受到损伤或应激时，线粒体释放许多损伤相关的分子模式(DAMPs)，线粒体DNA(mtDNA)是其中之一 [8]。mtDNA可通过Toll样受体9(TLR9)、NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3(NLRP3)炎症小体和环磷酸鸟苷-腺苷酸合成酶(cGAS)-干扰素基因刺激因子(STING)信号通路激活先天免疫反应并诱导炎症，使肠道屏障功能受损，参与肠I/R损伤 [8]。本文主要综述了mtDNA释放在肠I/R损伤中的作用，为其防治提供理论参考。

目的:结合应用加权基因共表达网络分析(WGCNA)和差异基因表达分析2种方法筛选结肠癌mRNA表达谱中的差异共表达基因，并分析差异共表达基因与预后的关系。方法:基于生物信息学方法从癌症基因组图谱(TCGA)和基因表达综合(GEO)数据库分别下载TCGA结肠腺癌数据集的转录组学数据和GSE68468数据集的芯片表达谱数据，筛选出两者在正常组织与结肠癌组织之间的差异表达基因(DEG)和最显著相关的加权基因模块，通过差异基因和加权基因取交集筛选出结肠癌相关差异共表达基因。构建蛋白质-蛋白质相互作用(PPI )网络，利用最大派系中心度(MCC)计算方法筛选出MCC评分排名前10位的核心差异共表达基因，使用TCGA结肠腺癌数据集验证核心基因在正常组织和结肠癌组织中的表达，采用Kaplan-Meier生存分析探索核心基因与患者总生存期和无病生存期之间的关系。使用人类蛋白质图谱(HPA)数据库，对生存相关的差异共表达基因进行免疫组织化学染色验证。结果:TCGA结肠腺癌数据集中DEG共3 481个，GSE68468数据集中DEG共7 275个，共获得237个差异共表达基因。使用PPI网络的MCC计算方法得到10个核心的差异共表达基因，分别为氯离子通道附件1( CLCA1)、 MAPK3、胰高血糖素( GCG)、溶质载体家族26成员3( SLC26 A3)、核受体亚家族1组H成员4( NR1 H4)、脂肪酸结合蛋白1( FABP1)、鸟苷酸环化酶激活因子2A( GUCA2 A)、二磷酸尿苷葡糖醛酸糖基转移酶家族2成员A3( UGT2 A3)、肉碱棕榈酰转移酶2( CPT2)和跨膜4域A12( MS4 A12)。与正常组织相比，TCGA结肠腺癌数据集结肠癌组织的 CLCA1、 GCG、 SLC26 A3、 NR1 H4、 FABP1、 GUCA2 A、 UGT2 A3、 CPT2和 MS4 A12 9个核心基因均下调( P均<0.05)，其中 CLCA1高表达结肠癌患者的总生存期和无病生存期均长于低表达组( P均<0.05)，免疫组织化学染色结果在蛋白质水平也验证了结果的准确性。 结论:CLCA1可能在结肠癌的发展中起关键作用，可作为进一步诊断和治疗的潜在生物标志物。

目的:探讨一氧化氮（NO）在外源性硫化氢（H 2S）抑制大鼠结肠动力中的作用。 方法:免疫组化检测H 2S合成酶胱硫醚-γ-裂解酶（CSE）和胱硫醚-β-合成酶（CBS）在成年Wistar大鼠近端结肠的分布；制备近端结肠纵行肌（LM）和环形肌条（CM），通过恒温浴槽实验观察NO相关工具药干预后外源性H 2S供体硫氢化钠（NaHS）对LM和CM收缩活动的影响；通过膜片钳实验检测不同浓度NaHS对平滑肌细胞L型钙通道电流（I Ca，L）的影响。 结果:H 2S合成酶CBS和CSE在近端结肠肌间神经丛、黏膜层及环纵平滑肌细胞均表达。河豚毒素孵育肌条后NaHS以浓度依赖的方式抑制LM和CM自发性收缩活动，LM最大抑制的半数有效浓度（IC 50）为917.6 μmol/L（95% CI：776.3~1 085 μmol/L， n=6），CM的IC 50为730.4 μmol/L（95% CI：592.2~900.8 μmol/L， n=6）。NO供体硝普钠（SNP）预处理肌条后加入NaHS（3×10 -4~6×10 -4mol/L），LM及CM收缩幅度呈现双向变化，其中低浓度NaHS使LM收缩幅度从（0.679±0.181）g增加至（0.840±0.400）g（ n=8， P<0.01），使CM收缩幅度从（0.378±0.140）g增加至（1.176.±0.056）g（ n=8， P<0.01）。sGC抑制剂可溶性鸟苷酸环化酶抑制剂（sGC）ODQ孵育组NaHS的IC 50高于对照组（ P<0.05），而NO合成酶抑制剂L-NNA、NO前体L-精氨酸、环磷酸鸟苷（cGMP）竞争性拮抗剂PET-cGMP预处理肌条前后NaHS的IC 50差异无统计学意义（ P>0.05）。NaHS（100 μmol/L）使L型钙通道峰电流密度增加[（-4.29±0.29）比（-3.77±0.27）pA/pF， P<0.01]；而NaHS（300 μmol/L）使峰电流降低至（-2.96±0.34）pA/pF（ P<0.05），并使电流-电压曲线右移。 结论:外源性H 2S对大鼠结肠动力可能具有双重调节作用，其中对结肠平滑肌的抑制作用不依赖NO；L型钙通道在H 2S对结肠动力的双重调节作用中发挥重要作用。

环鸟苷酸-腺苷酸合成酶(cGAS)-干扰素基因刺激因子(STING)信号通路是STING激活的经典途径，其在激发天然免疫方面的作用近年来逐渐被广泛关注。cGAS可识别并结合内源性或外源性DNA，催化三磷酸腺苷(ATP)和三磷酸鸟苷(GTP)合成环鸟苷酸-腺苷酸(cGAMP)，继而激活STING信号，促进Ⅰ型干扰素(IFN)和炎性因子的产生，诱导天然免疫和适应性免疫。现有研究表明，cGAS-STING信号通路在感染、炎症、肿瘤等的治疗中发挥着重要作用，尤其是在临床治疗效果欠佳的高级别胶质瘤的治疗中也有着巨大潜力。本文将对cGAS-STING信号通路做简要概述并总结其在脑肿瘤中的作用及机制，以期为脑肿瘤治疗靶点和治疗药物的发掘提供新思路。

目的:分析结膜淋巴上皮癌的临床病理学和基因突变特征。方法:回顾性病例系列研究。收集2006年1月至2022年12月于天津市眼科医院诊断为结膜淋巴上皮癌且接受肿瘤切除手术的3例患者资料和4份石蜡标本（其中1例患者先后行2次手术），采用免疫组织化学染色方法检测上皮抗原和淋巴细胞性抗原，采用原位杂交方法检测Epstein-Barr病毒（EBV）编码的RNA（EBER），应用二代测序方法对2例患者的3份标本进行全外显子组测序。结果:3例患者均为男性，年龄均大于65岁，病程3~44个月。均为单眼发病，肿瘤位于球结膜或角结膜缘，呈红色，肿瘤最大径4~20 mm。影像学检查显示肿瘤位于眼球前方，眶骨、眼外肌、视神经和副鼻窦未受累。所有患者均无局部淋巴结转移。病理表现为未分化癌巢伴有显著的反应性淋巴细胞、浆细胞浸润；肿瘤细胞呈广谱细胞角蛋白、上皮膜抗原、肿瘤蛋白40和肿瘤蛋白63阳性，细胞增殖抗原Ki67增殖指数大于80%；淋巴细胞分化簇20阳性、CD3阳性、CD8阳性；原位杂交显示例1患者的2份标本部分瘤细胞表达EBER。二代测序显示3份标本发生体细胞突变的基因个数分别为58、50和36个，突变基因参与的信号通路富集于黑色素瘤信号通路、缺口蛋白1信号通路和大鼠肉瘤同源物家族Q三磷酸鸟苷酶循环；生化过程富集于氨基酸饥饿后反应，程序性坏死，调控脂类合成、钠离子转运和染色体分离等；3份标本均发生突变的基因是癫痫阈值2（SZT2），并且SZT2参与氨基酸饥饿后反应。1例行部分切除手术后40个月行第2次完整切除手术，另外2例行完整切除手术；3例均未行放射治疗或化学治疗，2例未复发，1例失访。结论:结膜淋巴上皮癌伴有明显的淋巴细胞、浆细胞浸润，部分病例与EBV感染有关，结膜淋巴上皮癌存在SZT2等基因突变。

目的:探索高糖诱导核糖核酸氧化增加对胰岛β细胞功能和活性的影响及分子机制。方法:体外培养大鼠胰岛β细胞瘤INS-1细胞，高糖干预后同位素稀释超高效液相串联质谱(ID LC MS/MS)评估核酸氧化。利用8-氧代鸟苷-5'-三磷酸酯(8-oxoGTP)体外模拟INS-1细胞RNA氧化增加，CCK-8评估细胞增殖，流式细胞术评估细胞凋亡，实时荧光定量聚合酶链式反应(qRT-PCR)评估胰岛素(INS)、胰-十二指肠同源盒1(PDX1)、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3(Casp3)和半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶6(Casp6)基因信使RNA(mRNA)表达，全转录组测序分析RNA氧化影响INS-1细胞的分子机制。结果:高糖致INS-1细胞RNA氧化增加。RNA氧化增加抑制INS-1细胞增殖，降低INS和PDX1基因mRNA水平，促进凋亡相关casp3和casp6基因mRNA合成。全转录组测序分析发现，RNA氧化增加导致INS-1细胞内mRNA、长链非编码RNA(lncRNA)、微RNA(miRNA)和环状RNA(circRNA)差异表达，显著下调Mafa、Pdx1、Pax6和Mnx1转录因子，上调rno-miR-124-3p，rno-miR-133a-3p，rno-miR-3120，rno-miR-212-3p，rno-miR-7a-2-3p，促使相关lncRNAs差异表达，从而抑制胰岛素合成和分泌及β细胞增殖。结论:RNA氧化增加下调β细胞关键转录因子mRNAs水平，促使相关非编码RNA(ncRNA)特别是lncRNAs差异表达，影响β细胞胰岛素合成和分泌，抑制细胞增殖，是2型糖尿病(T2DM)β细胞功能障碍和活性降低的重要原因。