目的:探讨自发性高血压大鼠(spontaneously hypertensive rat, SHR)脑缺血再灌注后血压和血清生物钟蛋白水平的变化以及两者的关联性。方法:采用大脑中动脉闭塞法在授时因子时间(zeitgeber time, ZT)0点制备SHR脑缺血再灌注模型，模型制作后连续监测24 h内收缩压。每隔3 h取大鼠尾静脉血，应用酶联免疫吸附法检测血清生物钟蛋白(CLOCK、BMAL1、PER1和CRY1)水平变化。应用Pearson相关分析判断脑缺血再灌注后血压昼夜节律模式与生物钟蛋白水平波动的关系。结果:假手术组大鼠存在多种血压模式，包括杓型(53%)、非杓型(27%)、超杓型(13%)和反杓型(7%)，以杓型模式为主。相比之下，模型组大鼠血压紊乱程度加重，以非杓型为主，比例高达40%；超杓型和反杓型比例也有所提高，分别为27%和13%；杓型血压占比降至20%。模型组血清CLOCK水平相对稳定，而BMAL1、PER1和CRY1的昼夜节律与假手术组相比出现明显改变。Pearson相关分析显示，PER1与杓型( r＝-0.565， P＝0.002)和超杓型( r＝-0.531， P＝0.001)血压模式呈负相关，与非杓型血压呈显著正相关( r＝0.620， P<0.001)。 结论:SHR脑缺血再灌注后血压昼夜节律模式发生明显紊乱，且与Per1基因的调控密切相关。

昼夜节律主要受机体生物钟基因的调控，是生物进化的结果，在维持生物正常结构和功能中起重要作用。当昼夜节律受到干扰或失调时，就会对机体产生不利的健康后果。除了在神经系统、内分泌系统或心血管系统疾病中的研究外，目前有研究发现生物钟基因介导的昼夜节律紊乱在肝细胞癌的发生和发展中也起着关键地调节作用，是潜在的诊断标志物和治疗靶点。本文对不同生物钟基因在肝细胞癌中的作用研究进行了综述，并探讨了靶向生物钟基因治疗肝细胞癌的研究进展以及尚存在的问题。

目的:检测CP合并外分泌功能不全(PEI)患者外周血单核细胞(PBMC)核心生物钟基因mRNA表达量及血清生物钟紊乱相关蛋白水平，探讨其临床诊断价值。方法:收集2015年1月至2022年1月间上海市第一人民医院确诊的68例CP患者外周血标本以及临床相关资料，并以30名健康体检者外周血作为对照组。CP临床分期参照M-ANNHEIM分类系统。采用实时荧光定量PCR法检测PBMC核心生物钟基因Clock，Bmal1，Per1、2、3, Cry1、2 mRNA表达量，采用ELISA法检测外周血清生物钟紊乱相关蛋白TrkB、CD 36和Rbp水平。绘制差异表达指标的受试者工作特征曲线(ROC)，计算曲线下面积(AUC)，评估其诊断PEI的效能。 结果:CP患者PBMC Per1 mRNA表达量较对照组显著降低(0.76比1， P<0.05)，其诊断PEI的AUC值为0.744(95% CI0.628~0.860)，临界值为0.72，灵敏度为84.8%，特异度为57.1%；血清CD 36蛋白水平较对照组显著升高[(33.85±19.74)ng/ml比(24.71±11.53)ng/ml， P<0.05]，其诊断PEI的AUC值为0.834(95% CI0.735~0.932)，临界值为29.75 pg/ml，灵敏度为74.3%，特异度为84.8%。CD 36表达随CP临床分期的增高而升高，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期患者两两比较差异均有统计学意义( P值均<0.05)；Ⅰ期患者PBMC Per1mRNA表达量显著高于Ⅱ期及Ⅲ期患者，差异有统计学意义( P<0.05)，但Ⅱ期与Ⅲ期患者差异无统计学意义。 结论:PBMC Per1mRNA表达量下降及血清CD 36升高与CP并发PEI显著相关，对PEI的诊断及指导相关临床实践具有潜在价值。

变应性鼻炎、支气管哮喘等呼吸道过敏性疾病呈现24 h波动特点，与生物钟的调控密切相关。经典免疫细胞如树突状细胞、T细胞、肥大细胞（MC）、嗜酸性粒细胞等，可周期性表达多种时钟基因Clock、Bmal1、Per、Rev-erbα，参与IgE介导的呼吸道过敏性疾病的昼夜节律性发作。在现代社会中，机体内在生物钟与外界生物钟“失同步”产生的生物节律紊乱，有可能加重呼吸道过敏性疾病的发展进程。药理性上调MC中Per2基因或重设内外时钟节律活动，可以“迟滞”呼吸道过敏性疾病的时相反应，从而抑制其症状发作。本文重点介绍生物钟调控呼吸道过敏性疾病的作用机制和临床新进展，以期为呼吸道过敏性疾病的“时间生物学疗法”提供科学依据和理论参考。

目的:观察持续光照致昼夜节律紊乱小鼠糖脂代谢及多组织器官形态学的变化并探讨其内在联系。方法:将60只非特定病原体级健康雄性C57BL/6J小鼠按照随机数字表法分为正常光照（LD）组和24 h持续光照（LL）组。行腹腔内注射葡萄糖耐量实验，检测小鼠空腹血糖（FPG），测量小鼠体重，ELISA法测定游离脂肪酸（FFA）、甘油三酯（TG）、胆固醇（TC）、白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、空腹胰岛素（FINS）及尿6-羟基硫酸褪黑素（6-SML）水平，计算葡萄糖曲线下面积（AUCG）和胰岛素抵抗指数（HOMA-IR），磁共振成像评价体脂分布。实时荧光定量PCR检测骨骼肌及肝脏核心生物钟基因Nr1D1核受体亚家族1，组D，成员1（ Rev-erbα）mRNA，光学显微镜及透射电镜观察小鼠脂肪、骨骼肌、心肌、肾脏的病理细微结构。组间昼夜节律性差异分析采用双因素方差分析，其余数据比较采用 t检验。 结果:与LD组相比，LL组小鼠夜间尿6-SML水平降低（ P<0.05）；小鼠骨骼肌及肝脏中 Rev-erbα mRNA表达节律发生改变；LL组小鼠体重、血清FFA、TG、TC、IL-6、TNF-α、FPG、FINS、内脏脂肪体积、AUCG、HOMA-IR均增加（ P<0.05）。进一步光学显微镜及透射电镜显示，持续光照可使小鼠脂肪、骨骼肌、心肌、肾脏均发生不同程度的病理损伤。 结论:持续光照导致小鼠糖脂代谢及多器官形态学改变，昼夜节律紊乱可从多层面对机体造成不良影响。

由于环境因素、患者病情和干预措施等原因，重症患者往往存在生理节律紊乱、睡眠结构紊乱、睡眠质量下降和睡眠呼吸暂停等多种睡眠障碍问题，影响患者的临床结局。识别和评估重症患者是否存在睡眠障碍和睡眠障碍的类型，是对其进行干预的前提。本文主要介绍目前重症患者存在的睡眠障碍、可行的睡眠监测方式和干预手段。

上气道高反应性（upper airway hyperresponsiveness，AHR）疾病主要包括变应性鼻炎、血管运动性鼻炎、局部变应性鼻炎、非变应性鼻炎伴嗜酸细胞增多综合征等，是一类高度异质性疾病，发病率高，发病机制复杂。除了传统的免疫学理论外，还存在神经免疫机制。本文主要介绍神经免疫的基本概念和研究进展；AHR时神经免疫的主要形式，如神经源性炎性反应，2型固有淋巴细胞诱导的Th2样反应等；瞬时受体电位及其在冷热刺激诱发神经源性炎性反应和免疫源性炎性反应中的作用机制；生物钟紊乱及其对外周靶器官生物时相的影响；最后结合翼管神经切断术介绍神经阻断在神经免疫调控中的作用。

肥胖是全球面临的严重公共卫生问题。高热量饮食、活动减少、基因易感性及生物钟紊乱均可增加肥胖相关代谢疾病的风险。近年诺贝尔生理学奖的揭晓唤醒大众对生物钟紊乱构成健康威胁的警惕，生物钟研究正逐步向严谨的科学转变。本文就生物钟对能量平衡及体重调节进行综述，为探讨生物钟在能量代谢及肥胖中的作用提供理论依据。

昼夜节律由视交叉上核生物钟驱动，许多生命活动与生理功能均受昼夜节律的调节，如中枢神经系统活动、自主神经系统活动、内分泌功能、代谢与免疫功能等。在分子水平上，昼夜节律由生物钟基因震荡产生的分子机制调控。内源性的昼夜节律是控制睡眠的主要过程之一。昼夜节律紊乱可引起多种生理功能异常，最常导致睡眠-觉醒周期异常，也可导致其他睡眠障碍、认知功能异常、高血压、糖尿病及肿瘤等一系列疾病及不良后果。近期，昼夜节律与睡眠觉醒之间的联系日益引起研究者们的关注。文中综述了昼夜节律及昼夜节律失调性睡眠觉醒障碍的研究进展。

目的:探讨生物钟基因 CLOCK、 BMAL1与多发性内分泌腺瘤病2型（multiple endocrine neoplasia 2，MEN2型）甲状腺髓样癌（medullary thyroid carcinoma，MTC）的相关性。 方法:回顾性分析2013年1月至2021年9月在青岛大学附属烟台毓璜顶医院病理确诊为MEN2型MTC的病例13例（男性8例，女性5例，年龄15~69岁）及同期随机选取的非MEN2型MTC病例13例（男性7例，女性6例，年龄33~74岁）。分析比较2组患者的临床指标，并利用免疫组织化学、实时荧光定量PCR（quantitative real time PCR，qPCR）等技术检测CLOCK、BMAL1在MEN2型MTC组织与癌旁组织、非MEN2型MTC组织间的表达差异；分析淋巴结转移数量与CLOCK、BMAL1表达相关性；蛋白互作（protein-protein interaction，PPI）网络分析结合qPCR和相关性分析挖掘MEN2常见突变基因 RET表达与生物钟基因间的表达调控关系；利用地塞米松节律同步化后脂多糖细胞刺激试验验证MEN2细胞节律紊乱特点。采用独立样本 t检验对数据进行分析。 结果:本研究MEN2型MTC病例呈现典型 RET基因突变；临床相关指标分析发现MEN2型MTC血清降钙素水平、肿瘤直径及转移淋巴结数量，均较非MEN2型MTC升高，差异均有统计学意义（ t值分别为2.76、2.53、2.26， P值均<0.05）。免疫组织化学结果显示，生物钟基因CLOCK、BMAL1在MEN2型MTC癌组织中高表达，而在癌旁正常甲状腺滤泡内阴性表达，且表达水平高于非MEN2型MTC；qPCR结果显示，在MEN2型MTC癌组织中 CLOCK基因表达量高于非MEN2型MTC以及癌旁正常组织的表达量，差异均有统计学意义（ t值分别为2.68和2.86， P值均<0.05）； BMAL1基因表达量高于非MEN2型MTC以及癌旁正常组织的表达量，差异均有统计学意义（ t值分别为2.21和2.35， P值均<0.05）。相关性分析发现MEN2型MTC患者 CLOCK、 BMAL1基因表达水平与淋巴结转移数量呈正相关（ r=0.65， P<0.001； r=0.52， P=0.005）。PPI网络分析发现RET和CLOCK间存在调控关系，依据qPCR结果做进一步的相关性分析，提示 CLOCK基因的表达和 RET基因的异常表达呈正相关（ r=0.96， P<0.001）。地塞米松节律同步化后再用脂多糖刺激离体培养的细胞发现同步化12 h时生物钟基因 CLOCK、 BMAL1在MEN2型MTC细胞中的表达（0.47±0.22、2.60±1.48）显著低于癌旁组织细胞中的表达（1.70±1.62、8.23±2.52），差异有统计学意义（ t=5.04， P=0.007； t=3.34， P=0.029）。 结论:生物钟基因 CLOCK、 BMAL1与MEN2型MTC的发生发展存在相关性，可能是MEN2型MTC新治疗策略开发的潜在靶点。